Bedeutung von Cyclooxygenase 2-vermittelt gebildetem Prostaglandin E2 und anderen Prostanoiden für die Entwicklung einer Diät-induzierten nicht-alkoholischen Steatohepatitis (NASH)

• Antragstellerin: Professorin Dr. Janin Henkel-Oberländer
• Fachliche Zuordnung: Ernährungswissenschaften ; Biochemie
• Förderung: Förderung von 2013 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 245981492

Die Prävalenz von Fettleibigkeit und Folgeerkrankungen, dem Metabolischen Syndrom und Typ II Diabetes steigt weltweit an. Die nicht-alkoholische Fettlebererkrankung (NAFLD), deren Hauptcharakteristikum die exzessive Lipidakkumulation in der Leber ist, wird als hepatische Manifestation des Metabolischen Syndroms angesehen und ist inzwischen die häufigste Ursache für Leberfunktionsstörungen. Einige Patienten entwickeln die schwere Verlaufsform der Steatohepatitis (NASH), bei der die Steatose von Entzündung und Fibrose begleitet ist und das Risiko für Leberzirrhose, Leberkarzinom und schließlich Organversagen erhöht ist. Neben Cytokinen spielen Prostaglandine, vor allem Prostaglandin E2 (PGE2), eine wichtige Rolle bei der Regulation der Entzündung. Prostaglandine sind bioaktive Lipide, die Cyclooxygenase 2 (Cox2)- nachgeschaltet im Rahmen von Entzündungsreaktionen gebildet werden und wichtige Aufgaben sowohl bei der Verstärkung als auch beim Beenden der Entzündung übernehmen. Im Rahmen des Projektes HE-7032/1-1 konnte eine NASH-induzierende Diät etabliert werden, die im Mausmodell eine von Adipositas und Insulinresistenz begleitete Lebersteatose mit Entzündung und Fibrose induzierte und somit alle Parameter der humanen NASH im Metabolischen Syndrom auswies. Im Mausmodell und in NASH-Patienten war die hepatische Expression von Cox2 und mPGES1, dem Cox2-nachgeschalteten Enzym zur Synthese von PGE2, erhöht. PGE2 hemmt die Bildungdes pro-inflammatorischen Cytokins TNFα. In Mäusen mit mPGES1- Defizienz war die TNFα-Konzentration in der Leber im Vergleich zu Wildtyp-Tieren nach Fütterung der NASH-Diät erhöht, was in einem verstärkten Hepatozytenuntergang resultierte. Da entgegen den Erwartungen die PGE2-Synthese in den mPGES1-defizienten Tieren nicht vollständig unterdrückt war, reichten die Unterschiede nicht aus, um den Schweregrad der Entzündung zu beeinflussen. Die Inkubationvon primären Makrophagen mit dem Cox2-Inhibitor Indomethacin verhinderte jedoch vollständig die Entzündungs-abhängig induzierte Bildung von PGE2. Vor diesem Hintergrund soll im Folgeprojekt der Beitrag der Cox2-abhängig gebildeten Prostanoide wie PGE2 bei Diät-induzierter NASH detailliert charakterisiert werden. Dazu werden Fütterungsstudien mit Mäusen, in denen die Cox2 spezifisch in Hepatozyten, Makrophagen oder beiden Zelltypen deletiert ist, durchgeführt, um zwischen zellspezifischen Funktionen der Cox2, deren Produkten sowohl pro- als auch anti-inflammatorische Wirkungen zugesprochen werden, zu differenzieren. Dies soll parallelzum Fütterungsversuch in in vitro-Studien mit Makrophagen und Hepatozyten aus den verschiedenen Genotypen nachgewiesen und außerdem in Humanproben validiert werden. Im zweiten Teil soll geprüft werden, inwiefern sich die Zusammensetzung des Makrophagen-Pools im Zuge der Ausbildung Diät-induzierter NASH verändert und entsprechende Makrophagen-Populationen hinsichtlich ihrer Sensitivität gegenüber Prostanoiden wie PGE2 charakterisiert werden.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen