Die Rolle von PIM1/CXCR4 und des Hedgehog Signalweges in der Stammzellnische.

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Professorin Dr. Christine Dierks; Professor Dr. Justus Duyster
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung von 2013 bis 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 232863826

Die PIM1/CXCR4/CXCL12 Achse und der Hedgehog Signalweg steuern die Interaktion der Hämatopoetischen Stammzellen (HSC) mit der Stammzellnische, vor allem in Bezug auf die Retention der Stammzellen im Knochenmark und die Aufrechterhaltung der Hämatopoetischen Stammzellpopulation. In unseren Vorarbeiten konnten wir 1. zeigen, daß eine PIM1 Inhibition in der Stammzellnische und/oder der Hämatopoese, die Effekte von CXCR4 Antagonisten wie Plerixafor bzgl einer Stammzellmobilisierung deutlich verstärkt. Somit erscheint in der klinischen Anwendung eine kombinierte PIM1/CXCR4 Inhibition zur effektiveren Stammzellmobilisierung sinnvoll. Wir konnten außerdem zeigen, daß der HH Signalweg direkt die CXCR4/CXCL12 Achse beeinflußt, indem er die Proteinstabilität von CXCR4 entscheidend steuert und die CXCL12 Sekretion beeinflußt. 2. In Myeloproliferativen Erkrankungen (MPN) zeigte sich eine konstitutive Aktivierung des kanonischen- und nicht-kanonischen Hedgehog Signalweges aufgrund exzessiver Sekretion von HH Liganden, sowie durch einen Verlust des PTCH2 Rezeptors. Übereinstimmend mit den humanen Daten, führte eine Deletion des Ptch2 Rezeptors in der Maus zu einem Myeloproliferativen Syndrom mit Leukozytose, Linksverschiebung der Myelopoese und Splenomegalie. Dies war einerseits zurückzuführen auf den Verlust des Ptch2 Rezeptors innerhalb der hämatopoetischen Zellen, aber auch aufgrund der Hyperaktivierung des HH Signalweges in der Nische mit Verlust der CXCL12 Sekretion der CAR Zellen und folgender Mobilisierung von HSCs. Im JAK2V617F+ Mausmodell führte der zusätzliche Verlust des Ptch2 Rezeptors zu einer Transformation einer nicht lethalen Myeloproliferativen Erkrankung in eine lethale Akute Myeloische Leukämie (AML). Diese Ergebnisse implizieren den HH Signalweg als potentiellen Treiber einer leukämischen Transformation in MPNs. In weiteren Experimenten möchten wir kanonische- (SMO) und nicht-kanonische (ERK) HH-Inhibitoren untersuchen, auf ihr Potential die Transformation von MPNs in Leukämien zu verhindern. Desweiteren soll evaluiert werden, ob SMO Inhibitoren primär auf hämatopoetische Zellen oder Nischenzellen wirken und wie dadurch die Stammzellnische verändert wird. Außerdem möchten wir die physiologische Rolle von DHH und PIM1 in der Stammzellnische untersuchen, ihren Einfluß auf die Zusammensetzung der Nische, die Lokalisation der HSCs, die Mobilisierung der HSCs ins periphere Blut und Regelkreise zwischen den beiden Signalwegen innerhalb der Stammzellnische. Zusammenfassend möchten wir in der neuen Förderperiode die physiologische Rolle des HH- und PIM1/CXCR4 Signalweges in der Stammzellnische eruieren, die Signalwegsinteraktionen in der Nische charakterisieren und ihren Einfluß auf die Leukämieentwicklung- und aufrechterhaltung evaluieren.

• DFG-Verfahren: Forschungsgruppen
• Teilprojekt zu: FOR 2033: Die hämatopoetischen Nischen