Servicenavigation

Detailseite

Indexauswahl

Projekt Druckansicht

RNA-bindende Proteine in neurodegenerativen Erkrankungen: Transportvorgänge und Pathomechanismen

Fachliche Zuordnung Experimentelle Modelle zum Verständnis von Erkrankungen des Nervensystems
Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
Förderung Förderung von 2013 bis 2023
Projektkennung Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 246137224
 
Erstellungsjahr 2024

Zusammenfassung der Projektergebnisse

Dieses Forschungsprojekt befasste sich mit der Rolle von RNA-Bindeproteinen in der Pathogenese neurodegenerativer Erkrankungen wie ALS (Amyotrophe Lateralsklerose) und FTD (Frontotemporale Demenz). ALS und FTD sind derzeit unheilbar, und die betroffenen Patienten sterben in der Regel innerhalb weniger Jahre nach Ausbruch der Krankheit. Gehirne von ALS- und FTD-Patienten weisen charakteristische Proteinaggregate im Zytosol von Neuronen und Gliazellen auf, deren Hauptkomponenten die RNA-Bindeproteine TDP-43 und FUS sind. In unserem Projekt wollten wir die molekularen Mechanismen entschlüsseln, die eine Fehllokalisierung und Aggregation von TDP-43 und FUS ins Zytoplasma bewirken. Ein solches Verständnis ist wichtig, um therapeutische Strategien gegen die Dysfunktion der RNA-Bindeproteine und die Neurodegeneration zu entwickeln. Unsere früheren Arbeiten hatten gezeigt, dass ein effizienter Transport von FUS und TDP-43 in den Zellkern essentiell für neuronale Funktion ist und dass spezifische Kernimportrezeptoren für den Kernimport sowie das Chaperoning der aggregationsanfälligen RNA-Bindeproteine zuständig sind. Auf diese Weise wird eine Phasentrennung und nachfolgende Aggregation der Proteine im Zytoplasma verhindert. In diesem Projekt konnten wir zeigen, dass FUS durch ein Netzwerk von Kernimportrezeptoren löslich gehalten wird und dass Kernimportrezeptoren außerdem auch argininreiche Repeat-Proteine, die bei genetischen Formen der ALS/FTD auftreten, direkt binden und pathologische Interaktionen mit verschiedenen zellulären Komponenten abpuffern können. Darüber hinaus untersuchten wir, wie verschiedene posttranslationale Modifikationen zusammenwirken, um den Kernimport und die Aggregation von RNA-bindenden Proteinen zu regulieren. Unsere früheren Arbeiten hatten gezeigt, dass posttranslationale Methylierung von Argininen die Phasentrennung und Aggregation von FUS unterdrückt. In diesem Projekt konnten wir nun zeigen, dass Arginin durch das Enzym PAD4 posttranslational in Citrullin umgewandelt werden kann, wodurch der Kernimport und die Phasentrennung/Aggregation von FUS reduziert werden. Darüber hinaus fanden wir heraus, dass Arginine in RG-Regionen von FUS wichtig für die Bindung und Prozessierung spezifischer zellulärer RNAs sind. Zuletzt untersuchten wir krankheitsassoziierte Phosphorylierungsstellen im TDP-43-Protein und fanden heraus, dass diese posttranslationale Modifikation die Phasentrennung und Aggregation von TDP-43 hemmt, was darauf hindeutet, dass dies eine zelluläre Reaktion sein könnte, um TDP-43 in einem löslichen, funktionellen Zustand zu halten. Zusammenfassend entdeckten wir neuartige zelluläre Qualitätskontrollmechanismen, die der pathologischen Fehllokalisierung und Aggregation krankheitsbedingter RNA-Bindeproteine entgegenwirken, und gewannen so neue Einblicke in die molekularen Grundlagen neurodegenerativer Erkrankungen.

Projektbezogene Publikationen (Auswahl)

 
 

Zusatzinformationen

© 2025 DFG Kontakt / Impressum / Datenschutz

Textvergrößerung und Kontrastanpassung