RNA-bindende Proteine in neurodegenerativen Erkrankungen: Transportvorgänge und Pathomechanismen

• Antragstellerin: Professorin Dr. Dorothee Dormann
• Fachliche Zuordnung: Experimentelle Modelle zum Verständnis von Erkrankungen des Nervensystems ; Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
• Förderung: Förderung von 2013 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 246137224

Das vorliegende Forschungsprojekt beschäftigt sich mit der Rolle RNA-bindender Proteine in den neurodegenerativen Erkrankungen ALS (amyotrophe Lateralsklerose) und FTD (frontotemporale Demenz). ALS und FTD sind derzeit unheilbare Krankheiten, die innerhalb weniger Jahre unweigerlich zum Tode führen. ALS ist dabei durch fortschreitende Muskellähmung gekennzeichnet, während FTD mit Veränderungen der Persönlichkeit, Sprache und sozialen Verhaltensweisen einhergeht. Bei verstorbenen ALS- und FTD-Patienten werden in histologischen Untersuchungen charakteristische Proteinablagerungen im Zytoplasma von Nerven- und Gliazellen beobachtet. Die Hauptkomponenten der pathologischen Ablagerungen sind zwei RNA-bindende Proteine, TDP-43 (TAR DNA binding protein of 43 kDa) und FUS (Fused in sarcoma), die normalerweise im Zellkern vorliegen und dort Transkription und Splicing einer Vielzahl von Zielgenen regulieren. Meine Vorarbeiten sowie Studien anderer Arbeitsgruppen haben gezeigt, dass ein korrekt funktionierender Import von TDP-43 und FUS in den Zellkern essentiell für das Überleben von Nervenzellen ist und dass der Kernimport von FUS durch Argininmethylierung beeinflusst wird. Mehrere Beobachtungen weisen jedoch darauf hin, dass TDP-43 und FUS den Zellkern auch wieder verlassen, um im Zytosol eine Rolle beim mRNA-Transport in neuronalen Fortsätzen (Dendriten) zu übernehmen. Defekte im nukleären Export von TDP-43 und FUS, in der Argininmethylierung von FUS sowie im dendritischen Transport von TDP-43 und FUS könnten zu gestörter Genexpression führen und so zur Pathogenese von ALS und FTD beitragen. Jedoch sind die Mechanismen des nukleären Exports von TDP-43 und FUS, die physiologische Funktion der Argininmethylierung von FUS und die genaue Funktion der beiden Proteine im dendritischen mRNA-Transport bisher noch unbekannt. Mein Hauptziel ist zu verstehen, auf welchem Wege TDP-43 und FUS aus dem Zellkern exportiert werden, was die biologische Funktion der Argininmethylierung von FUS ist und welche Rolle TDP- 43 und FUS in neuronalen Dendriten spielen. Hierzu werde ich die Faktoren und Signale identifizieren, die den Kernexport von TDP-43 und FUS ins Zytosol vermitteln. Darüber hinaus werde ich die Frage adressieren, wie Argininmethylierung den nukleären Import/Export reguliert und die Interaktion von FUS mit anderen Proteinen und RNAs beeinflusst. Schließlich werde ich untersuchen, welche mRNAs über TDP-43 und FUS in neuronale Dendriten transportiert werden und ob die beiden Proteine die Translation dieser mRNAs beeinflussen. Die beschriebenen Experimente werden neue Erkenntnisse über die intrazellulären Transportmechanismen und Funktionen zweier essentieller RNA-bindender Proteine liefern. Zugleich werden sie die Frage beantworten, ob diese Prozesse in ALS- und FTD-Patienten gestört sind, und so zum Verständnis der Pathomechanismen dieser Krankheiten beitragen.

• DFG-Verfahren: Emmy Noether-Nachwuchsgruppen