Generation of memory T-cells in allergic diseases

• Applicant: Professorin Dr. Monika Christine Brunner-Weinzierl
• Subject Area: Rheumatology ; Immunology
• Term: from 2013 to 2017
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 246259889

• Final Report Year: 2018

Final Report Abstract

Regulatorische T-Zellen (Tregs) spielen eine wichtige Rolle bei der Aufrechterhaltung der Immunhomöostase und der Kontrolle von Th2-vermittelten Entzündungen. Tregs und aktivierte CD4+ T-Lymphozyten exprimieren den ko-inhibitorischen Rezeptor CTLA-4, jedoch sind die Mechanismen der CTLA-4-vermittelten Regulation von Th2-gesteuerten Immunantworten noch ungeklärt. Daher untersuchten wir das Zusammenspiel dieser beiden CTLA-4+ T-Zellpopulationen bei Immunsuppression versus Th2-Reaktion in vivo und zeigen, dass eine temporäre Treg-reduzierte Umgebung während des Primings die Differenzierung von multifunktionalen Th2-Zellen verstärkt. Die CTLA-4-Blockade während des Primings in vivo verstärkte sogar die Antigen-spezifische Th2-Gedächtniszellantwort. Eine Tregdepletierte Umgebung führte nicht zu einer verstärkten Akkumulation von Antigenspezifischen Th2-Effektorzellen in vivo, sondern von multifunktionalen Th2-Zellen. Eine zusätzliche CTLA-4-Blockade verstärkte die Akkumulation Antigen-spezifischer Th2- Effektorzellen und verdoppelte die Häufigkeit der Zytokinproduzenten. Interessanterweise wurden funktionelle Subpopulationen, die IL-5 und IL-10 exprimieren, allein durch Tregs reguliert, während IL-4 und IL-4 / IL-13 Ko-Produzenten durch Tregs und CTLA-4 auf Tconv reguliert wurden. Diese Ergebnisse zeigen eine hierarchische Regulierung, um eine Th2- Immunantwort einzuschränken, bei der Tregs dominant sind und CTLA-4-vermittelte Signale auf Tconv als wichtiges Backup der Tregs fungieren. In einem Szenario, in dem die Anzahl der Treg-Zellen vermindert ist, sind CTLA-4-Signale für Th2-Zellen obligatorisch, um Th2- Antworten einzuschränken. Sie könnten eine Option für therapeutische Interventionen bei Th2- gesteuerten Erkrankungen wie Allergien darstellen.

Publications

• (2017). RSK-mediated nuclear accumulation of the cold-shock Y-box protein-1 controls proliferation of T cells in T-ALL blasts. Cell Death Differ 24, 371
  Gieseler-Halbach, Steffi; Meltendorf, Stefan; Pierau, Mandy; Weinert, Soenke; Heidel, Florian H.; Fischer, Thomas; Handschuh, Juliane; Braun-Dullaeus, Ruediger C.; Schrappe, Martin; Lindquist, Jonathan A.; Mertens, Peter R.; Thomas, Ulrich & Brunner-Weinz
  
• (2017): CTLA-4-mediated posttranslational modifications direct cytotoxic T-lymphocyte differentiation. Cell Death Differ 24: 1739
  Lingel, Holger; Wissing, Josef; Arra, Aditya; Schanze, Denny; Lienenklaus, Stefan; Klawonn, Frank; Pierau, Mandy; Zenker, Martin; Jänsch, Lothar & Brunner-Weinzierl, Monika C.
  
• (2018). CTLA-4 and PD-1 control of T-cell motility and migration: implications for tumour immunotherapy. Frontiers in Immunol.
  Brunner-Weinzierl, Monika C. & Rudd, Christopher E.