Regulatorische T-Zellen und Th17-Zellen bei autoimmuner Gehirnentzündung

• Antragsteller: Professor Dr. Ari Waisman
• Fachliche Zuordnung: Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie ; Immunologie
• Förderung: Förderung von 2014 bis 2017
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 246815631

Die Stärke und Dauer einer Immunantwort ist durch die Balance zwischen Effektor- und regulatorischen Zellen bestimmt. Die Multiple Sklerose (MS) ist eine chronisch entzündliche Autoimmunerkrankung des Zentralnervensystems (ZNS), bei der die Markscheiden der Nervenfasern durch autoreaktive T Zellen zerstört werden. Das wichtigste Mausmodell der MS ist die Experimentelle Autoimmune Enzephalomyelitis (EAE). Regulatorische T Zellen (Tregs) sowie IL-17 produzierende CD4+ T Zellen (Th17) sind zwei Zelltypen, die bei Immunantworten generell, als auch bei Autoimmunreaktionen eine maßgebliche Rolle spielen. Eine Depletion von Tregs führt zu einem signifikant verstärkten Krankheitsverlauf der EAE wohingegen Th17 Zellen notwendig für die Krankheitsentwicklung sind. Unser Mausmodell erlaubt eine gezielte Manipulation sowie Depletion von Th17 Zellen, dadurch konnten wir Th17 Zellen in vivo markieren und deren Entwicklung verfolgen.Eine weitere von uns neu generierte Mauslinie erlaubt uns die direkte Rolle und Funktion von IL-17A in Autoimmunprozessen zu analysieren. So konnten wir zeigen, dass obgleich IL-17A unwesentlich für die Entwicklung von EAE, ein ausreichender Auslöser für Psoriasis-ähnlicher Erkrankung im Mausmodell ist. Mittels konditioneller knock-out Mäuse für die Transkriptionsfaktoren RORgt und IRF-4, können wir zudem deren Notwendigkeit für die Entwicklung und Stabilität von Th17 Zellen untersuchen.Eine T Zell spezifische Deletion von IRF-4 führt zur Resistentz gegenüber einer EAE Induktion wobei keine Th17 Zellen entstehen. Des Weiteren haben wir Mäuse generiert, die spezifisch in T Zellen Bcl-3, ein Protein aus der NF-kB Proteinfamilie, überexprimieren. Bcl-3 ist ein transkriptioneller Transaktivator, der p50/p52 Hetero- und Homodimere bindet. Diese Überexpression führt in den Mäusen zu einer gestörten T Zell Aktivierung und Entwicklung einer spontanen Kolitis.Im Rahmen des hier beantragten Projektes planen wir die molekularen Faktoren zu untersuchen, welche für die Entwicklung als auch für die Aufrechterhaltung von Th17 Zellen notwendig sind. Insbesondere sollen die Auswirkungen des Fehlens von RORgt und IRF-4 in T Zellen bzw. Th17 Zellen auf deren Pathogenität und Plastizität hinsichtlich Th1 und Treg Zellen untersucht werden. Hierfür werden wir konditionelle Knock-Out Mäuse der beiden Trankriptionsfaktoren mit Mäusen verpaaren, welche die Cre Rekombinase generell in T Zellen oder spezifisch in Th17 Zellen exprimieren. Durch unsere Mäuse können wir Zellen der Th17 Linie markieren und verfolgen, wobei RORgt und IRF-4 nicht exprimiert werden.Darüberhinaus werden wir anhand von Mäusen, welche Bcl-3 T Zell- bzw. Th17-spezifisch überexprimieren, die Rolle von Bcl-3 bei der Entwicklung von Th17 und regulatorischen T Zellen nach EAE Induktion analysieren. Zusammengenommen werden uns diese Studien ermöglichen die Pathogenität von Th17 Zellen sowie deren Zusammenhang mit den Th1 und Treg Linien besser zu verstehen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen