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Projekt
Proteine der antiapoptotischen Bcl-Familie als Angriffspunkte in der Krebstherapie: Untersuchung und Definition neuer Anwendungsmöglichkeiten
Antragstellerin
Anne Nolting
Fachliche Zuordnung
Hämatologie, Onkologie
Förderung
Förderung von 2013 bis 2014
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 246989170
Die Entdeckung neuartiger Mechanismen für die gezielte Krebstherapie ist unabdingbar, um bessere Therapieergebnisse für Patienten mit onkologischen Erkrankungen erzielen zu können, die mit den aktuellen Behandlungsmöglichkeiten, insbesondere diverse Chemotherapieregimes, unheilbar sind. Seit über zwei Jahrezehnten sind Bcl-2 und seine verwandten Proteine beliebte Angriffspunkte für die Entwicklung neuer Therapeutika, da diese Proteine zum einen zur Apoptoseresistenz der Krebszellen führen, und zum anderen die auf diese Proteine wirkende Medikamente sowohl das Tumorwachstum als auch die Chemotherapieresistenz beeinflussen. Nach mehreren erfolglosen Anläufen kann Bcl-2 mittlerweile mit Hilfe von kleinen Molekülen blockiert werden; Diese gehören zu einer neuen Gruppe von Medikamenten, genannt BH3-Mimetika. Professor Huang und Professor Roberts sind weltweit führend auf diesem Gebiet und trugen maßgeblich zu der Erlangung präklinischer und klinischer Daten bei der Anwendung von BH3-Mimetika in der chemorefraktären chronischen lymphatischen Leukämie bei. Ihre Untersuchungen zeigen das enorme Potenzial von Navitoclax, (ABT-263), dem ersten BH-3 Mimetikum seiner Klasse.In dem hier dargelegten Forschungsvorhaben wollen wir mit Hilfe von modernen in vitro- und in vivo Modellsystemen das Anwendungsspektrum der BH3-Mimetika auf andere Tumorentitäten ausweiten, und damit das Potenzial der Bcl-2-selektiven BH3-Mimetika in der Therapie des Multiplen Myeloms und der Akuten Lymphoblastischen Leukämie prüfen. Dabei werden wir die Mechanismen der BH3-Mimetika aufzeigen, welche durch Hemmung der Bcl-2-Funktion zum Zelltod führen. Zusätzlich wollen wir zeigen, dass das Bcl-2-verwandte Protein Mcl-1 ein weiteres hochinteressantes Zielmolekül darstellt. Mit Hilfe eines von Professor Huang und Professor Roberts entworfenen, regulierbaren Systems, werden wir prüfen, ob Mcl-1 ein therapeutisch wertvolles Zielmolekül beim Multiplen Myelom, Malignem Melanom, Lymphom und der akuten lymphatischen Leukämie ist. Wir untersuchen auch, ob eine kombinierte Blockierung von Bcl-2 und Mcl-1 die Tumorzellantworten verstärkt, ohne bedeutende toxische Nebenwirkungen in vivo zu verursachen. Basierend auf unseren Untersuchungen werden wir klinische Studien mit dem für Bcl-2 hoch spezifischen Inhibitor Abt-199 bei Patienten mit refraktärer ALL und refraktärem Multiplen Myelom entwerfen und durchführen.
DFG-Verfahren
Forschungsstipendien
Internationaler Bezug
Australien
