Das hämatopoetische System und die extramedulläre Monozytopoese als neues therapeutisches Ziel zur Behandlung der Atherosklerose

• Antragsteller: Privatdozent Dr. Friedrich Felix Hoyer
• Fachliche Zuordnung: Kardiologie, Angiologie
• Förderung: Förderung von 2013 bis 2017
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 247036517

Die chronische Inflammation des Gefäßsystems in den frühen Stadien der Atherosklerose wird durch die Adhäsion und Infiltration von Monozyten bedingt, welche sich in den Entzündungsprozess fördernde Makrophagen differenzieren. Während die Bedeutung von verschiedenen, pro-inflammatorischen Prozessen von Makrophagen bekannt ist (z.B. die Rolle des Inflammasoms, verminderte Efferozytose, verringerte Netrin-1 abhängige Emigration), gibt es wenige Erkenntnisse über die Prozesse, welche der Monozytenproduktion zugrunde liegen. Der splenalen, extramedullären Monozytopoese kommt hierbei eine zentrale Rolle zu. Unter inflammatorischen Bedingungen migrieren hämatopoetische Stamm- und Progenitorzellen aus dem Knochenmark in die rote Pulpa der Milz und differenzieren sich in myeloide Vorläuferzellen (MDP und GMP), welche direkte Progenitorzellen für Monozyten darstellen. Interessanterweise induziert ein akuter Myokardinfarkt selbst eine zusätzliche Freisetzung von hämatopoetischen Stamm- und Progenitorzellen mit konsekutiv gesteigerter extramedullärer Monozytopoese und Aggravation der zugrunde liegenden, vaskulären Inflammation. Während das Knochenmark als anatomische Lokalisation für hämatopoetische Stamm- und Progenitorzellen zunehmend verstanden wird, sind die Prozesse in der Milz, welche insbesondere unter chronisch-inflammatorischen Bedingungen bedeutsam sind und zur Generierung von Monozyten führen, nicht ausreichend bekannt. Eigene Vorarbeiten deuten darauf hin, dass den Endothelzellen in der Milz hierbei eine entscheidende Rolle zukommt. Die Inhibition eines endothelialen Adhäsionsmoleküls (E-Selektin) führte zu einer signifikant verminderten Proliferation von hämatopoetischen Stamm- und Progenitorzellen in der Milz und gleichzeitig gefäßprotektiven Effekten im Tiermodell (ApoE-/-). Im Folgenden soll nun die Interaktion zwischen Endothelzelle in der Milz und hämatopoetischer Stammzelle näher untersucht werden; u.a. soll geklärt werden, ob 1) den beobachteten Effekten eine verminderte Differenzierung in bzw. Proliferation von myeloiden Vorläuferzellen zugrunde liegt, 2) die Freisetzung von hämatopoetisch bedeutsamen Zytokinen aus Endothelzellen in der Milz verändert ist und 3) der chronische Entzündungsprozess die Lokalisation der hämatopoetischen Stamm- und Progenitorzelle innerhalb der Milz moduliert. Zur Anwendung kommen verschiedene, transgene Mausmodelle (u.a. ein endothel-spezifischer Knockout), ein Transplantationsmodell der Milz, verschiedene molekular- und zellbiologische Methoden als auch Bildgebungstechnologie (FMT/CT). Splenale Endothelzellen werden mit Hilfe von FACS isoliert. Ziel des vorliegenden Antrags ist es zum Verständnis der bis dato wenig charakterisierten hämatopoetischen Prozesse in der Milz beizutragen und hieraus einen Therapieansatz zur Behandlung der Atherosklerose zu entwickeln.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Dr. Matthias Nahrendorf