Novel ciliary regulation loops in Hedgehog-dependent tumor entities

• Applicant: Professor Dr. Matthias Lauth
• Subject Area: Developmental Biology ; Pediatric and Adolescent Medicine
• Term: from 2013 to 2017
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 247176801

• Final Report Year: 2017

Final Report Abstract

Im hier präsentierten Projekt sollte der Einfluss von ANP32 (Acidic Nuclear Phosphoprotein of 32 kD) Proteinen auf die Signaltransduktion des Hedgehog (Hh) Signalweges untersucht werden. Der Hh Signalweg ist essentiell für die korrekte Embryonalentwicklung und ist kausal für die Entstehung von verschiedenen Tumorentitäten verantwortlich. Neue Regulatoren dieses Signalweges sind daher sowohl von großem grundlagenwissenschaftlichem wie auch translationalem Interesse. Mechanistisch konnten wir eine stimulierende Beteiligung von ANP32 Proteinen am Hh Signalweg der Maus und des Menschen feststellen. Unser derzeitiges Modell geht davon aus, dass die Hhregulierenden Eigenschaften der ANP32 Proteine über ihre Fähigkeit RNPs (Ribonucleoproteinkomplexe, mRNA im Komplex mit RNA-bindenden Proteinen) zu modulieren, vermittelt ist. So findet man ANP32 Proteine z.B. in cytoplasmatischen Stress Granules, einem klassischen Ansammlungsort für RNPs unter Stressbedingungen. Interessanterweise konnten wir zeigen, dass weitere Stress Granule Komponenten ebenfalls positiv auf den Hh Signalweg einwirken. Eine dieser Komponenten ist die Histon Deacetylase HDAC6, für die es selektive pharmakologische Inhibitoren gibt. In der Tat konnten wir zeigen, dass niedrigmolekulare HDAC6 Antagonisten den Hh Signalweg blockieren und im Medulloblastom-Mausmodell anti-tumorigene Wirkung entfalten. Zukünftige Studien werden die Identifizierung von spezifischen mRNAs beinhalten, welche in diesem Kreislauf beteiligt sind und darauf abzielen, Hh-spezifische RNPs zu kartieren und zu modulieren.

Publications

• (2015). Histone deacetylase 6 represents a novel drug target in the oncogenic Hedgehog signaling pathway. Molecular Cancer Therapeutics; 2015; 14(3):727-39
  Dhanyamraju PK, Holz PS, Finkernagel F, Fendrich V, Lauth M
  
• (2015). Identification of a novel actin-dependent signal transducing module allows for the targeted degradation of GLI1. Nat Communications; 2015; 6:8023. Correction: 2015; 26; 6:8741
  Schneider P, Bayo-Fina JM, Singh R, Dhanyamraju PK, Holz P, Baier A, Fendrich V, Ramaswamy A, Baumeister S, Martinez ED, Lauth M
  
• (2017). DYRK1B blocks canonical and promotes non-canonical Hedgehog signaling through activation of the mTOR/AKT pathway. Oncotarget; 2017; 8(1):833-845
  Singh R, Dhanyamraju PK, Lauth M