Kleintierbestrahlungsanlage zur CT-basierten, 3D-konformalen Bestrahlung
Final Report Abstract
Die Strahlentherapie ist eine zentrale Behandlungs-Option in der Onkologie. Durch physikalisch-technische Entwicklungen der letzten Jahrzehnte konnten Bestrahlungsplanung und Dosisapplikation signifikant optimiert und präzisiert werden. Leider limitiert oftmals allerdings die inhärente Radioresistenz von vielen soliden Tumoren den strahlentherapeutischen Erfolg. Von daher beschäftigt sich unsere Arbeitsgruppe intensiv mit den zugrunde liegenden molekularen Mechanismen der zellulären Antwort auf ionisierende Strahlung. Unser Ziel ist es, geeignete Marker für molekulare Stratifizierungsansätze und molekular zielgerichtete, individualisierte Kombinationstherapien zu identifizieren und zu charakterisieren. Die beschaffte CT-basierte Kleintierbestrahlungsanlage wird bzw. wurde im Wesentlichen für die Bearbeitung von Fragestellungen aus den Drittmittel-geförderten und längerfristig angelegten Forschungsverbünden BMBF-ZiSS 'Identifizierung von molekularen Zielstrukturen und Signalnetzwerken, die Strahlenempfindlichkeit und -resistenz beeinflussen' (2012-2017), BMBF-ZiSStrans 'Zielstrukturen der individuellen Strahlenempfindlichkeit' (2017-2022), der BMBF-geförderten klinischen Kooperationsgruppe (KKG) 'Personalisierte Strahlentherapie von Kopf-Hals-Tumoren (HNSCC)' (2013-2020), des Deutschen Konsortiums für translationale Krebsforschung (BMBF-DKTK, 'Plattform für präklinische Bestrahlung und Bildgebung des Glioblastoms', 2016-2019) und des vom Elite-Netzwerk Bayern geförderten internationalen Graduiertenkollegs iTarget 'Immunotargeting of Cancer' (2014-2022) eingesetzt. Darüber hinaus gibt bzw. gab es verschiedene Einzelprojektanträge kleineren Volumens, für deren Bearbeitung das Gerät essentiell ist/war. Hierzu gehören ein über DKTK-Standortmittel gefördertes Projekt zur Sensibilisierung des Glioblastoms für Radio- und/oder Chemotherapie durch neuartige HSP90-Inhibitoren (2013-2015), ein Projekt zur Niederdosis-Taxol-Behandlung für die Radiosensibilisierung verschiedener epithelialer Tumore (2014-2016) und mehrere Promotionsprojekte des FöFoLe-Promotionsprogramms der LMU München (2013-2019). Im Entscheidungsprozess befindet sich noch die im Dezember 2017 begutachtete SFB-Initiative 1321 ('Modeling and targeting of pancreatic cancer'), an der wir mit einem radioimmuntherapeutischen Projekt beteiligt sind. Gemeinsamer Schwerpunkt unserer Forschungsansätze ist es, die zellulären Antworten auf Strahlentherapie zu untersuchen, die Beteiligung verschiedener Zelltodformen zu charakterisieren, Resistenzmechanismen aufzuklären und durch Kombination mit molekular zielgerichteten Substanzen eine verstärkte Sensibilisierung von Tumorzellen für die Strahlentherapie und/oder eine Verstärkung der Immunogenität des strahlungsinduzierten Zelltods im Sinne der Induktion einer Anti-Tumor-Immunantwort zu erreichen. Im Rahmen der BMBF-geförderten KKG, des BMBF-ZiSS-Projekts, des BMBF-ZiSStrans-Projekts und zweier Promotionsprojekte des FöFoLe-Promotionsprgramms untersuchen wir die der Strahlenresistenz von Plattenepithelcarcinomen der Kopf-Hals-Region (HNSCC) zugrunde liegenden Mechanismen. In Patientenproben wurden verschiedene Marker identifiziert, die negativ mit dem klinischen Verlauf nach Strahlentherapie korrelieren (z.B. eine erhöhte Expression des Oberflächenmarkers CD44v6 oder eine Überproduktion von Cytokinen des Seneszenz-assoziierten sekretorischen Phänotyps). Zurzeit analysieren wir, inwiefern sich dies präklinisch im Rahmen der Strahlentherapie von orthotopen HNSCC-Transplantationsmodellen der Maus abbilden und modulieren lässt. Die beschaffte Kleintierbestrahlungsanlage ist in diesem Zusammenhang essentiell für die Durchführung der an die klinische Routine angelehnten CT-basierten, 3D-konformalen Bestrahlung mit verschiedenen Fraktionierungsschemata und -sequenzen. Übergeordnetes Ziel dieser Arbeiten ist die Identifizierung von Zielstrukturen, deren therapeutische Adressierung (z.B. durch DNA-Reparatur-Inhibitoren, Inhibitoren des Seneszenzassoziierten Sekretoms und HSP90-Inhibitoren) ein Durchbrechen der Radioresistenz ermöglicht. Vergleichbare Radiosensibilisierungsstrategien werden/wurden für andere Tumorentitäten (Glioblastom, verschiedene epitheliale Tumore, Pancreas Carcinom) im Rahmen der DKTK-Plattform für präklinische Bestrahlung und Bildgebung des Glioblastoms, des DKTK-Projekts zur Sensibilisierung des Glioblastoms für Radio- und/oder Chemotherapie durch HSP90-Inhibitoren, im Projekt zur Radiosensibilisierung verschiedener epithelialer Tumore durch Niederdosis-Taxol-Behandlung und im Rahmen der SFB-Initiative 1321 (P16 'Modeling and targeting of pancreatic cancer') verfolgt. Mit den immunologischen Konsequenzen des strahlungsinduzierten Zelltods, der Rekrutierung, Differenzierung und Aktivierung von Antigen-präsentierenden Zellen im Sinne der Induktion einer Anti-Tumor-Immunantwort beschäftigen wir uns im Rahmen des iTarget Programms (Weichteilsarcom) und der SFB-Initiative 1321 ('Modeling and targeting of pancreatic cancer') Zusammenfassend ist die angeschaffte Kleintierbestrahlungsanlage für uns von essentieller Bedeutung für die kliniknahe, CT-basierte, 3D-konformale Bestrahlung orthotoper Modelle verschiedener Tumorentitäten (HNSCC, Glioblastom, Pancreas Carcinom, Bronchial Carcinom und Weichteilsarcom), deren Spektrum wir kontinuierlich erweitern.
Publications
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ESTRO ACROP: Technology for precision small animal radiotherapy research: Optimal use and challenges.Radiother Oncol. 2017 Dec 18. pii: S0167-8140(17)32733-0
Verhaegen F, Dubois L, Gianolini S, Hill MA, Karger CP, Lauber K, Prise KM, Sarrut D, Thorwarth D, Vanhove C, Vojnovic B, Weersink R, Wilkens JJ, Georg D
