Die Rolle der Stickstoffmonoxid-Synthase 3 im hämorrhagischen Schock nach Transfusionstherapie mit gelagerten Erythrozytenkonzentraten

• Antragsteller: Professor Dr. Jan Adriaan Graw
• Fachliche Zuordnung: Anästhesiologie
• Förderung: Förderung von 2014 bis 2016
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 247284968

Jährlich werden ca. 75 Millionen Blutkonserven gewonnen, davon ca. 5 Millionen allein in der Bundesrepublik Deutschland. In den USA betrug 2009 die mittlere Lagerungszeit der ca. 15 Millionen transfundierten Blutkonserven 18,2 Tage. Die Transfusion von Blutkonserven, die länger als 14 Tage gelagert wurden, ist mit einer verlängerten Krankenhausverweildauer, einer erhöhten Inzidenz an Multiorganversagen und einer erhöhten Mortalitätsrate assoziiert. Die Gründe dafür sind bisher unklar. Unserer Therorie zufolge führt ein "Wegfangen" (Scavenging) von Stickstoffmonoxid (NO) durch Hämoglobin zu den nachteiligen Nebenwirkungen für den Transfusionsempfänger. Dabei wird Hämoglobin durch Hämolyse oder durch Erythrozytenzerfall während der Konservenlagerung und nach Transfusion von gelagerten Erythrozytenkonzentraten in das Blutplasma freigesetzt. Die unerwünschten Nebenwirkungen umfassen dabei vasokonstriktorische, inflammatorische und thrombozytenaktivierende Effekte.In diesem Forschungsantrag schlagen wir zwei Projekte vor, in denen wir untersuchen, ob die endotheliale NO Produktion durch die endotheliale NO Synthase NOS3 für die durch die Transfusion von gelagertem Blut ausgelöste Inflammation und Thrombozytenaktivierung notwendig ist. Reduzierte NO-Spiegel finden sich klassich bei Patienten mit endothelialer Dysfunktion, wie z.B. bei Patienten mit Diabetes mellitus oder Atherosklerose. In einem Mausmodell werden wir analysieren, ob reduzierte, aber nicht vollständig eleminierte NO-Spiegel für die inflammatorischen und thrombozytenaktivierenden Effekte einer Transfusion mit gelagerten Erythrozytenkonzentraten sensibilisieren. Zusätzlich werden wir in Mäusen mit hämorrhagischem Schock untersuchen, ob die Transfusion von gelagerten Erzthrozytenkonzentraten durch eine Erhöhung der Konzentration des plasmatischen NO-Fängers Hämoglobin die durch den hämorrhagischen Schock und die Transfusionstherapie ausgelösten Schäden für den Organismus verschlimmert.Die vorgeschlagenen Projekte werden dabei helfen, die physiologischen und pathophysiologischen Mechanismen aufzuklären, die für die Nebenwirkungen einer Transfusionstherapie mit gelagerten Erythrozytenkonzentraten verantwortlich sind. Daneben werden sie grundlegende Erkenntnisse dazu liefern, inwieweit reduzierte NO-Spiegel Mäuse im hämorrhagischen Schock für die transfusionsassoziierten Nebenwirkungen einer Transfusion mit gelagerten Erythrozytenkonzentraten sensibilisieren. Beide Projekte werden helfen, therapeutische Strategien zu entwickeln, die Transfusionsempfänger zu schützen, insbesondere solche mit Nebenerkrankungen wie Diabetes mellitus, Adipositas, Atherosklerose oder chronischer Alkoholabhängigkeit, welche Bluttransfusionen mit gelagerten Erythrozytenkonztraten erhalten.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Dr. Warren Myron Zapol