Untersuchung molekularer Mechanismen der TIMP-1-induzierten Metastasierung mit Hilfe der shRNA Technologie

• Antragsteller: Professor Dr. Achim Krüger
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung von 2006 bis 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 24756627

Der Tissue inhibitor of metalloproteinases-1 (TIMP-1), ein natürlicher Breitspektrum-Inhibitor von Metalloproteinasen, ist in Krebspatienten assoziiert mit schlechter Prognose und kürzerem Überleben. In den ersten beiden Förderperioden konnten wir zeigen, dass erhöhte systemische TIMP-1-Spiegel nicht nur direkt das metastatische Potential von Tumorzellen fördern, sondern zur Etablierung einer prä-metastatischen Nische in der Leber führen, in der Neutrophile Granulozyten (NGs) als funktionelle Mediatoren der erhöhten Lebermetastasierung identifiziert wurden. Unsere unveröffentlichten Vordaten zeigen, dass TIMP-1 auf die NG-Homöostase nicht nur der Leber, sondern auch des Blutes wirkt. Dies ist interessant, da erhöhte Blut-NGs bereits im Zusammenhang mit Metastasierung speziell in die Leber beschrieben wurden. Außerdem können NGs durch Sekretion von Cytokinen und Proteasen zu einer pro-metastatischen Mikroumgebung beitragen. In der letzten Förderperiode möchten wir daher klären, welche Bedeutung der NG-Anstieg im Blut für die TIMP-1-induzierte Lebermetastasierung hat, und auf welcher Ebene TIMP-1 die NG-Homöostase sowohl im Blut, als auch in der Leber beeinflusst.Die zentralen Fragen lauten:1. Über welche Mechanismen bewirkt TIMP einen Anstieg von NGs im Blut?2. Welche pro-metastatische Wirkung haben NGs in der TIMP-1-induzierten prä-metastatischen Nische in der Leber?3. Trägt die Interaktion von Tumorzellen mit Neutrophilen bereits im Blut zur TIMP-1-induzierten Lebermetastasierung bei?Von den Ergebnissen erwarten wir ein tieferes Verständnis der Zusammenhänge zwischen lokaler Gewebshomöostase, dem Immunzellkompartiment und Tumorzellen, das zur Erklärung zahlreicher klinischer Befunde in Bezug auf TIMP-1 im Zusammenhang mit Entzündung und Krebs-Progression beitragen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen