Rolle regulatorischer T Zellen für die Pathogenese der Autoantikörper-vermittelten blasenbildenden Autoimmundermatosen

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Professor Dr. Alexander Enk; Professorin Dr. Eva Hadaschik
• Fachliche Zuordnung: Dermatologie
• Förderung: Förderung von 2014 bis 2015
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 247638911

Blasenbildende Autoimmundermatosen (BAID) sind schwere, durch Autoantikörper vermittelte Hauterkrankungen. Die jeweils relevanten Autoantigene sind bekannt, jedoch ist unklar, warum es zur Autoantikörperproduktion gegen diese Antigene kommt. Autoreaktive CD4+ T Zellen können prinzipiell die Autoantikörperproduktion in B Zellen aktivieren, jedoch werden autoreaktive T Zellen im gesunden Organismus durch regulatorische T Zellen (Treg) vollständig in ihrer Funktion unterdrückt. Deshalb stellt sich die Frage, ob eine Funktionsstörung regulatorischer T Zellen durch die Aktivierung autoreaktiver CD4+ T Zellen eine BAID auslösen kann. Die bislang dazu publizierten Daten zeigen eine erniedrigte Treg-Zahl bei Patienten mit BAID und stellen somit einen indirekten Hinweis für eine Störung der Treg-Funktion als Ursache von BAID dar. Jedoch ist der direkte Nachweis, dass ein Treg-Defekt BAID auslösen kann, bislang noch nicht erbracht worden.Für die Beantwortung dieser zentralen Frage eignet sich das Modell der Scurfy Maus sehr gut: Scurfy Mäuse haben eine Mutation im foxp3 Gen, das für die Entwicklung und Funktion regulatorischer T Zellen von Bedeutung ist, und entwickeln durch den Funktionsausfall der Treg spontan eine schwere generalisierte Autoimmunerkrankung mit Befall der Haut. Wir konnten in Vorversuchen nachweisen, dass Scurfy Mäuse im Verlauf der Erkrankung sowohl histomorphologisch als auch serologisch unterschiedliche BAID ausbilden. Ziel des vorliegenden Antrags ist es, zunächst grundlegend zu klären, welche der verschiedenen Autoantikörper-vermittelten BAID unter Treg-Kontrolle stehen und ob es Unterschiede im Einfluss der Treg-Kontrolle für die Auslösung der einzelnen BAID gibt. Darauf aufbauend soll die wichtige Frage beantwortet werden, ob neuartige therapeutische Strategien, die spezifisch auf der Ebene der CD4+ T Zellen ansetzen, die Entwicklung einer BAID verhindern können. In einem therapeutischen Setting soll getestet werden, ob antigenspezifische und polyklonale TGF-beta-induzierte Treg (iTreg) zur Abheilung einer BAID führen.Zusammenfassend wollen wir im vorliegenden Projekt klären, inwiefern der Verlust der Treg-Kontrollfunktion für die Pathogenese unterschiedlicher BAID von Bedeutung ist. Ferner soll die Möglichkeit untersucht werden, ob autoreaktive CD4+ T Zellen durch iTreg beeinflussbar sind und dadurch BAID zur Abheilung gebracht werden können.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen