Expansion und Klonalität von Mikrogliazellen während der Entwicklung und Erkrankung

• Antragstellerin: Dr. Tuan Leng Tay
• Fachliche Zuordnung: Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie ; Entwicklungsneurobiologie ; Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
• Förderung: Förderung von 2013 bis 2017
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 247929658

Mikroglia sind Makrophagen, die ausschließlich im ZNS vorkommen und unterschiedliche Funktionen haben. Im gesunden Gehirn sind Mikroglia für die Erhaltung der Homöostase verantwortlich und können durch Phagozytose und die Freisetzung von proinflammatorischen Zytokinen schnell auf neuronale Verletzungen reagieren. Mikroglia sind eine selbsterhaltende Population von Zellen, die aus Dottersack-Makrophagen heranreift. Sie unterscheidet sich in ihrer molekularen Entwicklungssignatur von anderen myeloiden Zellen, welche aus hämatopoetischen Stammzellen entstehen. Die präzise Wanderung und die Expansionsabläufe, die an der Rekrutierung der Dottersack-Makrophagen ins ZNS beteiligt sind, sind weitgehend unbekannt. Um die räumlichen und zeitlichen Aspekte dieser Prozesse unter in-vivo-Bedingungen nachvollziehen zu können, habe ich die in-utero-Bildgebung mit GFP-exprimierenden Makrophagen im embryonalen Gehirn etabliert. Basierend auf Analysen von molekularen Markern und morphologischen Untersuchungen von sich entwickelnden Makrophagen oder Mikrogliazellen während der Frühstadien der Mikroglia-Entwicklung schlägt meine Studie eine direkte Verbindung zwischen der Funktion und Morphometrie der Mikroglia vor. Des Weiteren habe ich neuartige, induzierbare erythromyeloide Vorläuferzell- oder Mikroglia-spezifische, mehrfarbige Reportermausmodelle erzeugt, mit denen ich eindeutige Hinweise für die klonale Expansion der Mikroglia im adulten ZNS eines Neurodegenerationmodells zeigen kann. Es ist weitgehend unerforscht, ob verschiedene spezialisierte Mikroglia-Subklassen, die sich innerhalb eines Mikromilieus des Gehirnparenchyms befinden, aus einem einzigen klonalen Ursprung oder aus verschiedenen Klonen von Mikroglia-Vorläufern im Dottersack entstehen. Es ist ebenfalls unbekannt, ob sich die lokale Umgebung auf die unterschiedlichen Funktionen der einzelnen Mikroglia-Subpopulationen auswirkt. Außerdem sind die klonale Expansion und die phänotypische Progression der Mikroglia sowohl im physiologischen Zustand als auch in der Neuropathologie bisher schlecht definiert. Durch die Markierung mit verschiedenen Farben ermöglichen meine transgenen Mauslinien zum ersten Mal die Unterscheidung von verschiedenen Mikroglia-Clustern im Gehirn. Damit werden die Aufzeichnung der Mikroglia-Entwicklung und die systematische Untersuchung der noch offenen Fragen während der Entwicklung und bei Erkrankungen ermöglicht.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen