Bedeutung von Cyclin G für die genomische Stabilität in Drosophila
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Wir konnten im Verlauf des Projektes wesentliche Informationen zur Funktion von CycG in Drosophila erarbeiten. Wir konnten zeigen, dass CycG eine wichtige Rolle in der Regulation von Wachstum und Metabolismus zukommt. Hier wirkt CycG auf Ebene der Akt1-Kinase in den InR/TOR Signalweg, vermutlich hauptsächlich über seine Interaktion mit der (den) B’-Untereinheit(en) der Proteinphosphatase PP2A /1/2/. Zudem konnte eine Wirkung von CycG auf den Notch-Signalweg während der Flügelentwicklung nachgewiesen werden. Möglicherweise beeinflusst CycG durch seine direkte Bindung die Funktion des Notch-Antagonisten Hairless, wobei der Wirkungsmechanismus noch völlig ungeklärt ist. Denkbar wäre ein epigenetischer Einfluss der CycG-Hairless Komplexe auf das Chromatin und somit auf die Notch Zielgenaktivität. Eine epigenetische Rolle wurde für CycG bereits bei der Entdeckung seiner Interaktion mit Corto postuliert. Die Bedeutung von CycG für die DSB-Reparatur in somatischen Geweben wurde durch vielfältige Experimente untermauert. In cycG Mutanten ist die Erholung von DNA-Schäden deutlich verzögert. Bei der Schadensbegrenzung wirkt CycG als wichtiger positiver Faktor von p53, und diese Wirkung verläuft auf Proteinebene. Offen bleibt, ob CycG in Antwort auf genotoxischen Stress p53 stabilisiert, oder dessen Wirkung im Transkriptionskomplex verstärkt. Für letzteres spricht die Rolle von CycG bei der Chromatinaktivierung. Auch konnte die Bedeutung der PP2A in diesem Kontext nicht vertieft werden. Unsere bisherigen Befunde sprechen dafür, dass CycG als Negativregulator der PP2A wirkt, da wdb Mutanten Defekte der cycG Mutanten aufheben. Da die DSB-Reparatur in wdb cycG Doppelmutanten rascher abläuft, könnte postuliert werden, dass die PP2A Aktivität zur Dephosphorylierung und damit Destabilisierung von p53 führt, was durch CycG-Bindung in Antwort auf genotoxischen Stress behindert würde. In diesem Fall wäre die Hauptfunktion von CycG in der Stabilisierung von p53 zu suchen. Dieses Modell erinnert an die bekannten CycG-PP2A Komplexe im Säuger, obwohl in Drosophila die Rolle von CycG als PP2A Inhibitor diametral verschieden ist. Künftige Untersuchungen werden zeigen, ob sich die Funktion von CycG auf seine Interaktion mit der PP2A bzw. ihrer Regulation reduzieren lässt. Denkbar wäre, dass CycG als Spezifitätsfaktor wirkt und vielfältige Substrate der PP2A zuführt – die nachgewiesenen vielfältigen Proteininteraktionen und Wirkungsspektren ließen sich so erklären. Alternativ könnte CycG in unterschiedlichen Proteinkomplexen unterschiedliche Wirkungen aufweisen, und insbesondere auch an epigenetischer Genregulation beteiligt sein.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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(2015) Cyclin G functions as a positive regulator of growth and metabolism in Drosophila. PLoS Genetics 11(8):e1005440
Fischer, P., La Rosa, M. K., Schulz, A., Preiss, A. and Nagel, A.C.
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(2016) A triangular connection between Cyclin G, PP2A and Akt1 in the regulation of growth and metabolism in Drosophila. Fly (Austin) 10 (1):11-18
Fischer, P., Preiss, A. and Nagel, A.C.
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(2016) Drosophila Cyclin G is a regulator of the Notch signaling pathway during wing development. PLoS One 11(3):e0151477
Nagel, A.C., Szawinski, J., Zimmermann, M. and Preiss, A.
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(2017). p53 and cyclin G cooperate in mediating genome stability in somatic cells of Drosophila. Scientific Reports 7:17890
Bayer, F.E., Zimmermann, M., Fischer, P., Gromoll, C., Preiss, A. and Nagel, A.C.
