Theoretische Untersuchung der Rolle von Wasser in hydrophober Schluessel-Schloss Paarungskinetik

• Antragsteller: Professor Dr. Joachim Dzubiella
• Fachliche Zuordnung: Statistische Physik, Nichtlineare Dynamik, Komplexe Systeme, Weiche und fluide Materie, Biologische Physik
• Förderung: Förderung von 2014 bis 2017
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 247985383

Die Paarung kleiner Moleküle (Liganden) mit hydrophoben Bindungstaschen spielt eine fundamentale Rolle in biochemischer Erkennung und Funktion, genauso wie in Selbstassemblierungs-Prozessen in der physikalischen Chemie wässriger Lösungen. Der Bindungsprozess unterliegt typischerweise dem sog. Schlüssel-Schloss Prinzip, in dem die komplementären Geometrien der Bindungspartner durch intrinsische und wasser-induzierte Wechselwirkungen zusammengeführt werden. Während der Einfluss des Wassers auf die freie Energie der Bindung (Bindungsaffinität) im thermischen Gleichgewicht in den letzten Jahren auf immer stärkere Aufmerksamkeit stößt, ist die Rolle des Wassers in der Kinetik des Bindens und der Bestimmung der Bindungsrate noch unverstanden. Was sind zum Beispiel die nanoskaligen hydrodynamischen Effekte des Wassers auf die Dynamik des Liganden in der Nähe der Bindungstasche und wie wird sie durch die chemische Komposition der Bindungstasche beeinflusst und gesteuert? Wir haben erst vor kurzem mithilfe von molekularen Computersimulationen und Diffu-sionsmodellen eines einfachen Taschen-Modells gezeigt, dass Hydrationsfluktuationen in der hydro-phoben Bindungstasche massiv an die Dynamik des Liganden koppeln und damit seine Bindungsrate beeinflussen. Da die Wasserfluktuationen wiederum durch die Geometrie und Polarität der Bindungs-tasche beeinflusst werden, entsteht die Möglichkeit, kontrollierte hydrodynamische Fluktuation zu kreieren, die den sich nähernden Liganden so beschleunigen oder bremsen, um ihn mit einer gewünschten Rate binden zu lassen. In diesem Antrag wollen wir dieser interessanten Perspektive mithilfe von Computersimulationen und erweiterten Diffusionsmodellen von prototypischen Schluessel-Schloss Systemen nachgehen. Dazu soll der Einfluss der physikochemischen und geometrischen Eigenschaften der Bindungstasche auf die Diffusivität und Bindungsraten des Liganden systematisch untersucht werden. Anisotrope Liganden sollen studiert werden, um eine Kopplung der Translations-Rotations-Dynamik zu untersuchen. Nicht-Markovsche Effekte sollen identifiziert und mit impliziten, stochastisch gekoppelten Diffusionsmodellen beschrieben werden, um eine vergröberte Modellierung und das Vorhersagen von Bindungsraten zu ermöglichen. Die Resultate dieses Projekts werden nicht nur unser fundamentales Verständnis von (bio)molekularen Bindungsprozessen erweitern, sie werden auch helfen, funktionale Host-Guest Systeme und pharmazeutische Moleküle für biomedizinische Anwendungen zu entwickeln und zu optimieren.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen