Nahrungsabhängige Modulation der Genexpression des Fettgewebes durch Gastric Inhibitory Polypeptide (GIP) und Adipositasrisiko: Nutrigenomik des GIP
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Das Glucose-induzierte Insulinomimetische Peptid (GIP) ist ein wichtiges Dünndarmhormon, das nach der Nahrungsaufnahme freigesetzt wird und die Nahrungsverwertung und Speicherung im Fettgewebe ebenso wie die Insulinfreisetzung reguliert. Um mehr über die Funktionen von GIP zu erfahren, untersuchten wir seine Wirkung, indem wir Freiwilligen das Hormon über vier Stunden infundierten. Um das Hormonmuster nach dem Essen zu imitieren, infundierten wir Freiwilligen in weiteren Experimenten zudem Insulin, Glucose und Fettemulsion. Vor und nach der Infusion wurden Veränderungen der Genexpression im Fettgewebe mit Gen-Arrays (48.000 Gensonden) bestimmt, die sämtliche bekannten Gene erfassen. Gleichzeitig verwendeten wir eine moderne massenspektrometrische Technik der parallelen Messung von hunderten Stoffwechselmetaboliten im Plasma: die „Metabolomics“. Die aufwendige Analyse dieser großen Datenmengen zeigte zahlreiche neue und unerwartete Stoffwechselwege, die durch diese Hormone reguliert werden. GIP reduzierte z. B. die Expression der Lipolyseenzyme adipose triglyceride lipase und hormone-sensitive lipase, ebenso wie die Expression eines Enzyms des Glucocorticoidstoffwechsels, die 11beta- Hydroxysteroid-Dehydrogenase (11beta-HSD1) und senkte die Konzentration der freien Fettsauren. In Zellkulturstudien bestätigten wir, dass GIP durch eine Hemmung der 11beta- HSD1 die Lipolyse hemmt. Weiter beobachteten wir, dass GIP ein hungerauslösendes Hormon aus dem Magen, das Ghrelin, im Zusammenspiel mit Insulin- und Fettsäuremetaboliten reduziert und damit den Appetit beeinflussen kann. Interessanterweise erhöhte GIP auch die Konzentration bestimmter Entzündungsmediatoren aus dem Fettgewebe, wie z. B. das monocyte chemoattractant protein 1, ein Signalprotein, das Entzündungszellen ins Fettgewebe lenkt. Da Übergewicht mit einer Zunahme dieser Entzündungszellen im Fettgewebe einhergeht, zeigen diese Daten, dass schon große Mahlzeiten, die viel GIP freisetzen, diesen Prozess in Gang setzen können. GIP scheint also überwiegend für eine effektive Energiespeicherung zu sorgen. Dies konnten wir durch Studien bestätigen, in denen Mäuse vor einer Adipositas und deren Folgen wie Fettleber geschützt waren, deren GIP-Rezeptor durch Genmanipulation ausgeschaltet war.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- Role of the gut Peptide glucoseinduced insulinomimetic Peptide in energy balance. Results Probl Cell Differ. 2010;52:183-8
Pfeiffer AF1, Rudovich N, Weickert MO, Isken F
(Siehe online unter https://doi.org/10.1007/978-3-642-14426-4_15) - Metabolomic linkage reveals functional interaction between glucose-dependent insulinotropic polypeptide and ghrelin in humans. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2011 Oct;301(4):E608-17
Rudovich NN, Nikiforova VJ, Otto B, Pivovarova O, Gögebakan O, Erban A, Möhlig M, Weickert MO, Spranger J, Tschöp MH, Willmitzer L, Nauck M, Pfeiffer AF
(Siehe online unter https://doi.org/10.1152/ajpendo.00154.2011) - Glucose-dependent insulinotropic polypeptide reduces fat-specific expression and activity of 11βhydroxysteroid dehydrogenase type 1 and inhibits release of free fatty acids. Diabetes. 2012 Feb;61(2):292-300
Gögebakan Ö, Andres J, Biedasek K, Mai K, Kühnen P, Krude H, Isken F, Rudovich N, Osterhoff MA, Kintscher U, Nauck M, Pfeiffer AF, Spranger J
(Siehe online unter https://doi.org/10.2337/db10-0902) - In vivo effect of glucose-dependent insulinotropic peptide (GIP) on the gene expression of calcitonin peptides in human subcutaneous adipose tissue. Regul Pept. 2012 Nov 10;179(1-3):29-32
Pivovarova O, Gögebakan O, Osterhoff MA, Nauck M, Pfeiffer AF, Rudovich N
(Siehe online unter https://doi.org/10.1016/j.regpep.2012.08.004) - Insulin up-regulates natriuretic peptide clearance receptor expression in the subcutaneous fat depot in obese subjects: a missing link between CVD risk and obesity? J Clin Endocrinol Metab. 2012 May;97(5):E731-9
Pivovarova O, Gögebakan Ö, Klöting N, Sparwasser A, Weickert MO, Haddad I, Nikiforova VJ, Bergmann A, Kruse M, Seltmann AC, Blüher M, Pfeiffer AF, Rudovich N
(Siehe online unter https://doi.org/10.1210/jc.2011-2839) - Effect of exogenous intravenous administrations of GLP-1 and/or GIP on circulating pro-atrial natriuretic peptide in subjects with different stages of glucose tolerance. Diabetes Care 2015 Jan; 38(1): e7-e8 (= 2 S.)
Rudovich N, Pivovarova O, Gögebakan Ö, Sparwasser A, Doehner W, Anker SD, Arafat AM, Bergmann A, Nauck MA, Pfeiffer A. F. H.
(Siehe online unter https://doi.org/10.2337/dc14-1452) - Nutritional Strategy to Prevent Fatty Liver and Insulin Resistance Independent of Obesity by Reducing glucose-dependent insulinotropic polypeptide Responses in Mice. Diabetologia, February 2015, Volume 58, Issue 2, pp 374–383
F. Keyhani-Nejad, M. Irmler, F. Isken, E.K. Wirth, J. Beckers, A. L. Birkenfeld, A. F. H. Pfeiffer
(Siehe online unter https://doi.org/10.1007/s00125-014-3423-5)
