cGMP-abhängige Proteinkinase und Eisenmetabolismus

• Antragsteller: Professor Dr. Franz Hofmann
• Fachliche Zuordnung: Pharmakologie
• Förderung: Förderung von 2014 bis 2017
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 248173116

Eisen ist ein essentielles Metalion, das in allen Zellen benötigt wird und dessen Körperkonzentration sehr genau reguliert wird. Eisen wird in den Enterocyten aufgenommen und auf der basolateralen Seite durch Ferroportin an Transferrin abgegeben wird. Transferrin transportin Fe3+ zu den Zellen die es benötigen, wo es durch den Transferrinrezeptor und Dimetal-Transporter 1 aufgenommen wird und mit Ferritin gespeichert werden kann. Die Abgabe wird von Eisen wird durch das hepatische Hormon Hepcidin reguliert, da Hepcidin die Konzentration von Ferroportin in Enterocyten und Makrophagen reguliert. Die Hepcidinsynthese wird u. anderem durch BMP-6 und IL-6 stimuliert und durch Eisenmangel, Erythropoietin und Hypoxie gehemmt.cGMP-abhängige Proteinkinase I (cGKI) ist ein in vielen Zellen vorkommendes Enzym, dass viele zelluläre Funktionen moduliert. Wir haben konventionelle knock out cGKI Mäuse und sogenannte cGKI rescue Mäuse generiert. cGKI rescue Mäuse exprimieren die cGKI nur in glatten Muskelzellen. Total knockout und rescue Mäuse haben eine Eisenmangelanämie mit Mangel an Erythrocyten, erniedrigten Hb, blutendem duodenal Ulcus und einem schweren Eisenmangel in der Milz. Die mRNS für den Transferrinrezeptor und den Dimetal-Transporter 1 ist in der Milz stark vermindert, wie auch die leichte Kette von Ferritin (Western Blot). Die Anämie wird durch die i.m. Gabe von Eisen nicht korrigiert. Wir vermuten, dass entweder die Eisen-aufnahme oder die -abgabe in Duodenum und/oder Makrophagen gestört ist. Der schere Eisenmangel der Milz schließt eine erhöhte Apoptose der Erythrocyten als Ursache des Eisenmangels der Milz aus, da das Ery-Eisen durch die Makrophagen wieder verwertet werden müsste. Bisher ist nicht bekannt, dass der Eisenmetabolismus durch cGKI moduliert werden kann! Ziel des Projektes ist es, diesen Zusammenhang aufzuklären! Diese Ergebnisse werden die Kenntnisse zu den Ursachen einer Eisenmangelanämie erheblich ausweiten.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen