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Projekt
Computer-basiertes Modell der epigenetischen Regulation von myeloider Differenzierung während der Homöostase und maligner Transformation
Antragsteller
Dr. Jörg Galle; Professor Dr. Markus Löffler
Fachliche Zuordnung
Hämatologie, Onkologie
Förderung
Förderung von 2014 bis 2017
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 248215668
Gegenstand des Projektes ist die Untersuchung der normalen Hämatopoese und ihrer Deregulation in myeloiden Neoplasien mit Methoden der Systembiologie. Es ist unser Ziel zum verbesserten Verständnis der epigenetischen Mechanismen beizutragen, die in hämatopoetischen Stammzellen die Prozesse der Selbsterneuerung und Differenzierung kontrollieren. Im Projekt entwickeln wir das erste Multiskalen-Computermodell der epigenetischen Regulation dieser Zellen. Hierzu verbinden und spezifizieren wir zwei Modellansätze die in unserer Gruppe entwickelt wurden; einen, auf einem künstlichen Genommodell basierenden Ansatz zur Beschreibung der Regulation von Geneexpression durch epigenetische Mechanismen und einen Einzelzell-basierten Ansatz zur Beschreibung der Organisation von HSC Populationen. Das entstehende Modell wird es erlauben, die molekulare Dynamik von Histonmodifikationen, DNA-Methylierung und Genexpression mechanistisch zu koppeln und die durch diese Mechanismen kontrollierten zellulären Prozesse der HSC-Selbsterneuerung und -Differenzierung in Einzelzellen zu verfolgen. Somit kann die Heterogenität von HSC-Populationen und die klonale Kompetition in diesen Populationen analysiert werden. Unser Modell liefert eine erste molekulare Interpretation des durch uns etablierten phänomenologischen Konzeptes einer durch Fluktuationen regulatorischer Zustände kontrollierten Stammzellorganisation und wird somit auch zum verbesserten Verständnis somatischer Stammzellen im Allgemeinen beitragen.Wir wenden das entwickelte Modell auf experimentelle Daten zur Selbsterneuerung und Differenzierung von HSCs in der Homöostase und nach maligner Transformation an. Hierbei liegt der Fokus auf der myeloiden Differenzierung und der Deregulation im Rahmen einer akuten myeloiden Leukämie (AML). Wir simulieren epigenetische Deregulation infolge einer gestörten Funktion ausgewählter epigenetischer Regulatoren wie Dnmt3a und Idh1/2, deren Gene in einer AML häufig mutiert vorliegen. Wir geben eine mechanistische Erklärung der Veränderungen des Epigenoms und des Transkriptoms in AML- im Vergleich zu normalen Zellen und werden generelle Dynamiken der AML-Progression identifizieren.Parallel wird die Integration der Ergebnisse von experimentellen SPP1463 Gruppen in unser Modell eine schrittweise Entwicklung von einer allgemeinen Beschreibung der normalen und deregulierten Hämatopoese hin zu spezifischen Modellen ausgewählter AML Subtypen ermöglichen. Das ultimative Ziel unserer Untersuchungen ist es, das Modell zur Beschreibung epigenetischer Interventionsstrategien, im speziellen von Protokollen der DNA Demethylierung zu nutzen und auf der Basis von Simulationsstudien zur Optimierung derselben beizutragen. Auf diesem Weg wird das Projekt nachhaltig zur inhaltlichen Vernetzung im SPP beitragen.
DFG-Verfahren
Schwerpunktprogramme
