Strukturelle Mechanismen von Roquin-RNA-Interaktionen im Zusammenhang mit Autoimmunität

• Antragsteller: Dr. Andreas Schlundt
• Fachliche Zuordnung: Strukturbiologie
• Förderung: Förderung von 2014 bis 2017
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 248331224

Autoimmunerkrankungen stellen noch immer eine der Hauptherausforderungen an moderne Zivilisationen dar. Während viele schwerwiegende, durch infektiöse Pathogene hervorgerufene, Erkrankungen im vergangenen Jahrhundert erfolgreich bekämpft werden konnten, bildet sich derweil eine wachsende Zahl von Patienten, die unter autoimmunen Erscheinungen und/oder Hypersensitivität gegen harmlose Allergene leidet. Ein Verständnis über die molekularen Mechanismen von Autoimmunerkrankungen zu erlangen ist der Schlüsselansatz zu ihrer erfolgreichen und spezifischen Behandlung.Eine entscheidende Rolle in der Immunantwort spielen T-Zell-kostimulatorische Rezeptoren. Die geplante Arbeit zielt darauf ab, exemplarisch die molekularen Details der Repression des induzierbaren T-Zell-kostimulatorischen Rezeptors (inducible T cell co-stimulatory surface receptor), ICOS, durch das RNA-bindende Protein Roquin offenzulegen. Die Expression von ICOS wird post-transkriptional reguliert; die Mechanismen sind jedoch bislang völlig unverstanden. ICOS mRNA wird durch das Protein Roquin überwacht und Fehlregulation ist ein entscheidender Grund für das Entstehen von systemischer Autoimmunität mit Symptomen des Lupus Erythematosus. Diese zeigen sich zumeist in der Zerstörung von Bindegeweben. Die Studie wird dabei weitere bisher beschriebene Ziel-mRNAs von Roquin einbeziehen und somit auch die Suppression dieser kostimulatorischen Rezeptoren, wie z.B. Ox40 und TNF-alpha, strukturell erklären.Die molekularen Funktionen von Roquin sind weitestgehend unbekannt, insbesondere seine dreidimensionale Struktur. Diese Studie zielt daher darauf ab Roquin im strukturellen Detail zu verstehen, seine Bindung an ICOS- und andere Ziel-mRNAs zu untersuchen und eventuelle proteinogene Ko-Faktoren aufzudecken. Roquin umfasst eine RING- und eine Zinkfingerdomäne sowie einen neuartigen Domänentyp, genannt ROQ, der für die RNA-Bindung unerlässlich ist. Die geplante Arbeit wird versuchen die strukturellen Details der RNA-Bindung von Roquin durch seine ROQ-Domäne offenzulegen und Licht in die molekularen Mechanismen der Regulation von Immunantworten auf mRNA-Ebene zu bringen. Die Forschungsarbeit wird sich auf dem Schwerpunkt der experimentellen Strukturbiologie bewegen, d.h. speziell unter Anwendung von Kernmagnetresonanzspektroskopie (NMR), Röntgenstrukturanalyse, biochemischen und biophysikalischen Studien zur Charakterisierung molekularer Interaktionen in Kombination mit funktionellen Analysen (in Kollaboration). Es wird erwartet, dass die Bestimmung der Struktur von Roquin im Komplex mit ICOS- und anderen mRNAs einen molekularen Mechanismus von Autoimmunität offenbart, der eine generelle Bedeutung für die Regulation von Immunität auf der Ebene von mRNA darstellt.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen