Funktionelle Spezialisierung intrathymisch differenzierender B-Zellen für zentrale T-Zell-Toleranz

• Antragsteller: Professor Dr. Ludger Klein
• Fachliche Zuordnung: Immunologie
• Förderung: Förderung von 2013 bis 2018
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 248337665

Thymus-Stromazellen weisen eine Reihe von Eigenschaften auf, die im Zusammenhang mit speziellen Funktionen des betreffenden Zelltyps während der T-Zell-Entwicklung stehen. Cortikale thymische Epithelzellen exprimieren mehrere ungewöhnliche Proteasen, die vermutlich an der Generierung MHC-Klasse-I oder MHC-Klasse-II-gebundener Peptide für die positive Selektion beteiligt sind. Medulläre thymische Epithelzellen exprimieren das Autoimmune Regulator (Aire) Gen, das die ektopische Expression peripherer Selbstantigene bewirkt und somit zur zentralen Toleranz beiträgt. Migratorische Dendritischer Zellen erweitern das Spektrum der zentralen Toleranz darüber hinaus, indem sie periphere Selbstantigene in den Thymus transportieren. Neben diesen recht gut untersuchten Stroma-Komponenten beherbergt der Thymus noch mehrere weniger gut charakterisierte Zelltypen wie zum Beispiel B-Zellen. Interessanter Weise besteht diese thymische B-Zell-Population überwiegend nicht aus Zellen, die im Knochenmark entstehen und anschließend in den Thymus einwandern, sondern entsteht durch intrathymische B-Lymphopoese. Einige Arbeiten weisen darauf hin, dass intrathymische Antigenpräsentation durch B-Zellen prinzipiell klonale Deletion von T-Zellen auslösen kann. Jedoch ist unklar, ob die Existenz thymischer B-Zellen eher ein auf der Entwicklungs-Plastizität früher T-Zell-Vorläufer fußendes Epiphänomen ist oder tatsächlich auf einer physiologischen Notwendigkeit einer funktionell spezialisierten B-Zell-Population beruht. Für das letztere Szenario könnten einige bemerkenswerte Unterschiede zwischen thymischen B-Zellen und B-Zellen mit einer Knochenmarks-Abstammung sprechen, die wir in vorläufigen Arbeiten herausarbeiten konnten. So exprimieren intrathymisch differenzierte B-Zellen, im Gegensatz zu ihren Gegenstücken im Knochenmark oder sekundären lymphoiden Organen, hohe Oberflächendichten von MHC-Klasse-II und Costimulatorischen Molekülen. Unser überraschendster Befund war jedoch, dass ein substantieller Anteil der B-Zellen im Thymus, im Gegensatz zu extrathymischen B-Zellen, auf mRNA- und Protein-Ebene das Aire-Gen exprimiert. Aufgrund dieser Vorarbeiten postulieren wir, dass die intrathymische B-Lymphopoese nicht lediglich die Mainstream B-Zell-Entwicklung im Knochenmark dupliziert, sondern mit der Ausprägung distinkter molekularer und phänotypischer Charakteristika einhergeht, die eine kritische Rolle für die T-Zell-Toleranz spielen. Innerhalb der geplanten Arbeiten wollen wir (i) herausarbeiten, ob und wie die Aire-Expression und andere tolerogene Eigenschaften thymischer B-Zellen durch extrinsische Signale im Thymus-Mirko-Milieu gesteuert werden, (ii) die Aire-abhängigen und Aire-unabhängigen Eigenschaften thymischer B-Zellen im Vergleich zu Mainstream B-Zellen charakterisieren und (iii) untersuchen, inwiefern solche Aire-abhängigen und Aire-unabhängigen distinkten Eigenschaften thymischer B-Zellen die Induktion zentraler T-Zell-Toleranz durch B-Zellen beeinflussen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen