Die Rolle von Netrin-1 und Reelin bei der Resistenzentwicklung gegenüber Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI) im Nierenzellkarzinom

• Antragsteller: Dr. Sebastian Karl Frees
• Fachliche Zuordnung: Reproduktionsmedizin, Urologie
• Förderung: Förderung von 2013 bis 2016
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 248736438

Das Nierenzellkarzinom (NZK) macht ca. 3% aller malignen Erkrankungen in Deutschland aus. (1). Trotz einer Verschiebung der Diagnose durch vor allem sonographische und computertomographischen Zufallsbefunde zu vermehrt kurativ therapierbaren Stadien der Erkrankung liegt die 5 Jahres-Überlebensrate bei lediglich ca. 65%. (1) Das mediane Überleben von Patienten mit metastasiertem NZK konnte durch die Einführung der sogenannten Angiogenese-Inhibitoren, die auf molekularer Ebene die Neubildung von Blutgefäßen zur Versorgung des Tumors erschweren, von 12 auf 24-30 Monate verlängert werden (2).Dennoch bleibt das metastasierte NZK eine meist letal verlaufende Erkrankung. Nur etwa ein Drittel der Tumoren zeigt eine partielle Remission unter der Angiogenese-Inhibition und ein kompletter Rückgang der Tumorlast bleibt Einzelfällen vorbehalten. Nach initialer Stabilisierung der Erkrankung kommt es meist nach 5 bis 11 Monaten zu einem Fortschreiten auf Grund der Entwicklung einer Resistenz gegen die Therapie mit Angiogenese-Inhibitoren (3-5). Ein zentrales Zielmolekül der antiangiogenen Therapie ist der vascular endothelial growth factor (VEGF). Dieser Wachstumsfaktor stimuliert die endotheliale Proliferation, Migration, Invasion und das Überleben der Tumorzelle. Die heutige Therapie zielt vor allem auf die Beeinflussung des VEGF-Signalwegs ab durch direkte Inhibition des VEGF (z.B. Bevazicumab) oder durch Hemmung des VEGF-Rezeptors (z.B. Sunitinib u.a.) (6-7). Im Rahmen der Erstlinientherapie ist die Klärung der Resistenz gegenüber dem TKI Sunitinib von großer Bedeutung. Bisherige Untersuchungen am Vancouver Prostate Centre konnten zwei Moleküle identifizieren, die eine zentrale Rolle bei der Entstehung einer Resistenz des NZKs gegenüber Sunitinib einnehmen könnten: Reelin und Netrin-1. Caki1-Nierenzellkarzinomzellen, die dauerhaft Sunitinib ausgesetzt worden waren (Caki1-SC), zeigten eine erhöhte Expression dieser beiden Moleküle. Dieser Effekt war bei nativen Caki1-Zellen oder bei solchen unter Hypoxie (Caki1-HC) nicht zu beobachten (8). Reelin und Netrin-1 sind als zentrale Faktoren der axonalen Wegweisung und Chemotaxis bekannt (9-10), beeinflussen jedoch auch die vaskuläre Entwicklung während der Embryogenese (11). In vielen Tumorentitäten sind beide Moleküle hochreguliert und bedingen eine ungünstige Prognose (12-19). Ziel dieses Forschungsvorhabens ist es, die molekularen Hintergründe einer möglichen Reelin-und Netrin-1-bedingten Resistenz des NZKs gegenüber TKI weiter zu klären. Hierbei sollen in vitro und in vivo die Konsequenzen eines knock-downs sowie einer Überexpression dieser beiden zentralen Moleküle auf die Resistenzbildung unter einer Sunitinib-Therapie analysiert werden. Eingesetzt werden hierfür native Caki1 sowie die Sunitinib-konditionierten Zelllinien (Caki1-SC). Langfristig könnte die Modulation dieser Moleküle einen wertvollen Beitrag für die Therapie bei einem Progress der NZK-Erkrankung unter Sunitinib-Therapie darstellen.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: Kanada
• Gastgeber: Professor Dr. Martin Gleave