The role of Netrin-1 and Reelin in the mechanisms of tyrosine kinase inhibitor (TKI) resistance in Renal Cell Carcinoma.
Final Report Abstract
Das klarzellige Nierenzellkarzinom (ccRCC) ist die häufigste maligne Erkrankung der Niere. In den letzten Jahren führten die Einführung der „targeted therapy“ mit Tyrosinkinase-Inhibitoren zu signifikanten Verbesserungen der Ansprechraten und des Überlebens. Die derzeitige Erstlinientherapie des metastasierten ccRCC basiert auf der Inhibition der Angiogenese mittels Blockade des VEGF-pathways mit Tyrosinkinase-Inhibitoren wie Sunitinib. Nach initialen Ansprechraten von 30-40%, entwickeln die meisten Patienten eine Resistenz gegen die Therapie. Wir beschäftigten uns in der Arbeitsgruppe in Vancouver vor allem mit der Entstehung dieser Resistenz. In unseren in vitro erzeugten Resistenzmodellen konnten wir zwei neue Faktoren identifizieren, die eine zentrale Rolle in der Resistenzentwicklung des Nierenzellkarzinoms zu spielen scheinen. Netrin-1 ein Molekül, welches in der Neoangiogenese und der neuronalen Entwicklung einer Rolle spielt, ist bei resistenten Zelllinien deutlich überexprimiert. Trotz anfänglich vielversprechender Ergebnisse, konnten wir die genaue Rolle dieser Überexpression nicht sicher klären. Weitere Versuche hierzu werden im Labor in Vancouver durchgeführt. Das andere Molekül, Hsp27, ein Chaperon-Molekül wird nach einer Therapie mit verschiedenen TKIs deutlich überexprimiert. Wir konnten zeigen, dass eine Inhibition von Hsp27 durch sirna und Oligonukleotid-Antisense-Therapie zu einer gesteigerten Effektivität der Therapie mit Sunitinib in vitro und Sorafenib in vivo und in vitro führt. Dies scheint ein vielversprechender Therapieansatz auch für den klinischen Einsatz zu sein. Die meisten Modelle, die eine Resistenz gegenüber TKIs beschreiben, erzeugen die resistenten Zellen in vitro und fuhren diese dann in ein in vivo Modell über. Diese Modelle berücksichtigen einen wesentlichen Faktor in der Entstehung und Therapie der Erkrankung, die Angiogenese, nicht. Wir haben deshalb ein in vivo Sunitinib resistentes Xenograft Maus Model entwickelt. Zum einen stellt dieses Modell eine Möglichkeit dar, neue Therapieoptionen in einem in vivo Modell zu testen, zum anderen zeigen erste Analysen neue Therapieoptionen auf. Wir konnten an Hand von massenspektrometrischen Untersuchungen zeigen, dass es im Rahmen der Resistenzentwicklung zu einem metabolischen Shift hin zu einer gesteigerten Liponeogenese kommt. Dies ermöglicht zahlreiche neue therapeutische Optionen. Die Ergebnisse der Arbeit des Forschungsaufenthaltes zeigen einige neue Aspekte in der Resistenzentwicklung gegen Tyrosinkinase-Inhibitoren beim Nierenzellkarzinom auf. Dies bietet nicht nur die Möglichkeit zur eventuellen Translation in die Klinik, sondern auch eine Möglichkeit weiterer Forschung auf diesem Gebiet.
Publications
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Cellular Adaptation to VEGF-Targeted Antiangiogenic Therapy Induces Evasive Resistance by Overproduction of Alternative Endothelial Cell Growth Factors in Renal Cell Carcinoma. Neoplasia. 2015 Nov;17(11):805-16
Han KS, Raven PA, Frees S, Gust K, Fazli L, Ettinger S, Hong SJ, Kollmannsberger C, Gleave ME, So AI
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Effect of contrast media on urinary cytopathology specimens. Can Urol Assoc J. 2016 Aug;10(7-8):228-233
Frees S, Bidnur S, Metcalfe M, Raven P, Chavez-Munoz C, Moskalev I, Fazli L, So A
