Beitrag mikrobiologisch synthetisierter Vitamers auf den Folatstatus und deren Einfluss auf chronisch-entzündliche Darmerkrankungen

• Antragsteller: Professor Dr. Michael Blaut, seit 3/2016
• Fachliche Zuordnung: Ernährungswissenschaften ; Gastroenterologie ; Parasitologie und Biologie der Erreger tropischer Infektionskrankheiten
• Förderung: Förderung von 2014 bis 2017
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 249021683

Chronisch-entzündliche Darmerkrankungen (CED) haben einen Krankheitsverlauf, der durch eine ständige Bedrohung durch wiederkehrende schubförmige Rückfälle gekennzeichnet ist. CEDs haben zeitgleich mit der sozialen Entwicklung der Menschheit dramatisch zugenommen. Obwohl genetische Prädisposition in CED-Patienten eindeutig nachgewiesen wurde, gibt es noch weitere zur CED-Pathogenese beitragende Faktoren. Mikrobielle Dysbiose ist ein Indikator in CED-Patienten. Folsäure ist eines der wichtigsten Vitamine, das an der normalen zellulären Funktion, am Wachstum und Entwicklung beteiligt ist. Subklinische Folsäuremangel tritt in 40% der CED-Patienten auf. Folsäuremangel könnte direkt mit dem Ausmaß der Schädigung der Schleimhaut durch unzureichende Zufuhr von Folaten, der Einnahme von Medikamenten oder genetischen Anomalien im Zusammenhang stehen. Fehlregulation der Genexpression, die im FOLH1 Folat-Metabolismus beteiligt ist, wurde bereits vorgeschlagen, ein prädiktiver Biomarker für den Ileum Morbus Crohn (MC) Phänotyp zu sein. Obwohl sich Indizien häufen, dass bakteriell abgeleitete Folate den Folatstatus des Wirtes beeinflussen könnten, blieb ihre Produktion im Darm bisher weitgehend unbeachtet. In einer Vorstudie in einem Colitis-Mausmodell wurde bereits erkannt, dass bakteriell synthetisierte Folate einen Beitrag zur Verringerung der Entzündung leisten könnten. Unsere Hypothese ist, dass sich Serumfolsäuremangel in Ileum-MC-Patienten in einem veränderten Folatstoffwechsel im Magen-Darm-Trakt aufgrund eines Host- und/oder Magen-Darm-Mikroflorakomponente widerspiegelt. Darüber hinaus stellen wir die Hypothese auf, dass die veränderten Folatstoffwechsel zur mikrobiellen Dysbiose und zu erhöhten Entzündungen in Ileum-MC-Patienten beitragen.Mit dem vorliegenden Projekt wählen wir einen Top-Down-Ansatz, um zunächst sowohl die Anzahl als auch die verschiedenen Formen der fäkalen Folatvitamers von Ileal-MC-Patienten mit unterschiedlichen Serumfolatstatus zu bestimmen und um die Zusammensetzung der Microbiota mit Next Generation Sequencing Technologien zu charakterisieren. In einem zweiten Schritt werden wir das Potenzial der fäkalen Mikroflora von Ileal-MC-Patienten mit hohen und niedrigen Serumfolatstatus untersuchen, um Folsäurevitamers durch Fermentierung von Stuhlproben mit unterschiedlichen geimpften Folsäurevorstufen zu synthetisieren und die mikrobielle Änderungen durch Pyrosequencing zu charakterisieren. Mögliche Folgestudien könnten ein mit fäkaler Patientenmikroflora geimpftes Ileal-MC-Mausmodell beinhalten, um die Auswirkungen der fäkalen Mikroflora sowohl auf Folatstatus, als auch auf Entzündungen zu bewerten.Die Ergebnisse werden zu einem besseren Verständnis der Rolle von bakteriell synthetisierten Folaten führen und werden die Entwicklung von Strategien erleichtern, die Darmflora so zu verändern, dass eine Verbesserung des Folatstatus sich einstellt, um Entzündungen des Hosts zu verhindern bzw. zu unterdrücken.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: USA
• Beteiligte Personen: Dr. Wolfram Engst; Bärbel Gruhl; Privatdozent Dr. Gunnar Loh; Dr. Ruth Ann Luna, Ph.D.; Professorin Dr. Britta Siegmund; Professor Dr. James Versalovic
• Ehemalige Antragstellerin: Dr. Delphine Saulnier, Ph.D., bis 2/2016