Angiogenese und anti-angiogene Therapie in Metastasen des kolorektalen Karzinoms - Die Rolle von Makrophagen im metastatischem Mikroenvironment

• Antragsteller: Professor Thomas Schmidt, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Allgemein- und Viszeralchirurgie
• Förderung: Förderung von 2013 bis 2017
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 249192143

Bei Patienten mit einem kolorektalen Karzinom ist die Ausbildung von Fernmetastasen im klinischen Alltag eine der wichtigsten Todesursachen und Fernmetastasen führen zu einem signifikant verkürztem Überleben. Während die chirurgische Resektion mit adjuvanter Chemotherapie in frühen Stadien der Krebserkrankung eine Heilung ermöglicht, ist dies bei metastasierten Tumoren aufgrund der systemischen Verbreitung und von Resistenzen von disseminierten Tumorzellen, trotz Resektion meist nur begrenzt möglich. Für das Wachstum von Tumoren ist die Neubildung von Blutgefäßen, die Tumorangiogenese, ein notwendiger Schritt, der von dem initial avaskulärem Tumorknoten zu einem stark vaskularisiert Tumor führt, der weiter mit Nährstoffen versorgt wird. Um die Vaskularisierung und das Wachstum von Tumoren zu blockieren wurde die Anti-Angiogene Therapie mit Antikörpern und Tyrosinkinase-Inhibitoren entwickelt. Die Anti-Angiogene Therapie wird wirkungsvoll bei Patienten mit metastasierten kolorektalen Karzinomen zusammen mit Chemotherapie eingesetzt und diese Erkrankung ist ein Schwerpunkt unserer Chirurgischen Klinik der Uniklinik Heidelberg. Nicht alle Patienten profitieren von Anti-Angiogener Therapie und andere Patienten entwickeln Resistenzmechanismen nach initialem Ansprechen. Daher ist ein besseres Verständnis der Angiogenese in der metastasierten Situation weiterhin von Nöten. Die Wirkung der Anti-Angiogenen Therapie auf den Primärtumor ist grundlagenwissenschaftlich gut erforscht, obwohl Patienten mit lediglich einem Primärtumor häufig durch chirurgische Resektion heilbar sind. Demgegenüber ist der Wirkungsmechanismus in den klinisch relevanten Metastasen bisher weitestgehend unbekannt. In diesem Projekt wollen wir den Mechanismus der Angiogenese in Metastasen und die Rolle des metastatischen Tumormicroenvironment auf die Angiogenese mit Hilfe von spontanen oder injezierbaren metastatischen Mausmodellen aufklären. Unser Interesse ist insbesondere darauf gerichtet, welche Rolle hierbei Makrophagen spielen und in welcher Weise sie in Resistenzmechanismen gegen Anti-Angiogene Therapie involviert sind. Durch Expressionsanalysen in Endothelzellen und Makrophagen möchten wir die zugrundeliegenden molekularen Mechanismen der Angiogenese und der Anti-Angiogenen Therapieresistenz innerhalb von Metastasen ergründen. Alle Ergebnissen werden zusätzlich in Metastasen von Patienten, die in unserer Klinik operiert werden, validiert. Als Gesamtziel wollen wir eine genauere Grundlage für eine gezielte Anti-Angiogene Therapie bei metastatischen kolorektalen Karzinomen schaffen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen