Mögliche Wirkmechanismen für die induzierende Wirkung von Gestagenen auf das Brustkrebsrisiko bei der Hormontherapie in der Kontrazeption und Postmenopause

• Antragsteller: Professor Dr. Hans Neubauer, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Gynäkologie und Geburtshilfe
• Förderung: Förderung von 2014 bis 2018
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 249491325

Sowohl in in vitro-Studien als auch in in vivo-Studien konnten wir zeigen, dass die Progesteronrezeptor-Membrankomponente-1 (PGRMC1) in Abhänigigkeit des Östrogenrezeptors alpha (ERalpha) proliferative Eigenschaften auf MCF-7 Mammakarzinomzellen vermittelt und somit an der Tumorgenese beteiligt sein könnte. Dies ist gerade in Bezug auf in klinischen Studien beobachtete, erhöhte Brustkrebsraten während einer gestagenhaltigen, postmenopausalen Hormontherapie (HT) von immenser Bedeutung. Der Mechanismus, unter welchen Bedingungen bestimmte Gestagene offensichtlich einen proliferativen Effekt auf Mammakarzinomzellen ausüben können, ist noch unbekannt. Prospektive Beobachtungsstudien deuten darauf hin, dass das Brustkrebs-Risiko von der Wahl der Gestagenkomponente abhängt. PGRMC1 besitzt verschiedene zytoplasmatische Bindungsstellen für mögliche Signaltransduktions-Proteine. In Vorarbeiten konnten wir beobachten, dass die Eliminierung zweier Phosphorylierungsstellen für Caseinkinase 2 (CK2), die Serine 56 und 180 in der PGRMC1 Proteinsequenz, den proliferativen Effekt von Gestagenen eliminiert, was uns zur Vermutung veranlasst, dass die Phosphorylierung dieser beiden Serine die Aktivierung von PGRMC1 und die Rekrutierung verschiedener Signalproteine reguliert.Mit dem beantragten Projekt wollen wir die funktionelle und klinische Bedeutung von PGRMC1 bei der Umsetzung des Membran-initiierten Gestagensignals untersuchen. Dazu soll analysiert werden (1) wie sich die Kombination verschiedener Gestagene und von PGRMC1-Varianten auf Proliferation und Apoptose von Mammakarzinomzellen auswirken und (2) welche Bedeutung die putativen Interaktionspartner CK2, ERK1/2 und PDK1 in Abhängigkeit einer Gestagenbindung bei der PGRMC1-Signalweiterleitung haben.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Beteiligte Personen: Professorin Dr. Tanja Fehm; Professor Dr. Alfred O. Mück; Professor Dr. Harald Seeger