Immunregulatorische Funktionen atypischer Chemokinrezeptoren bei entzündlichen Nierenerkrankungen - Fibrosehemmende Rolle von ACKR2

• Antragsteller: Professor Dr. Volker Vielhauer
• Fachliche Zuordnung: Nephrologie
• Förderung: Förderung von 2013 bis 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 249494293

Die Progression chronischer Nierenerkrankungen zur terminalen Niereninsuffizienz ist ein zentrales Problem der Nephrologie. Der Nephronverlust infolge begrenzter Regeneration von akut oder anhaltend chronisch geschädigten Nephronen mündet in den fibrotischen Umbau des Nierenparenchyms im Sinne einer Defektheilung. Neben Ausmaß des initialen akuten oder anhaltend chronischen Nierenschadens bestimmt die einhergehende Entzündungsreaktion wesentlich, inwieweit eine Regeneration des Nierenparenchyms oder fortschreitender Parenchymverlust mit fibrotischem Gewebeumbau eintritt. Die Begrenzung der renalen Entzündungsreaktion nach akutem Nierenschaden oder bei anhaltender chronischer Nierenerkrankung ist daher essentiell, progredienten Parenchymverlust und fibrotischen Gewebeumbau in der Niere zu verhindern.Der atypische Chemokinrezeptor 2 (ACKR2), auch als D6 bezeichnet, vermittelt nicht wie klassische Chemokinrezeptoren eine G-Protein-gekoppelte Aktivierung von Leukozyten und damit leukozytäre Gewebeinfiltration. ACKR2 führt dagegen nach Bindung von inflammatorischen Chemokinen zu ihrer Internalisierung und ihrem intrazellulären Abbau. Hierdurch reduziert ACKR2 lokale Chemokinkonzentrationen in entzündetem Gewebe. Durch Begrenzung der lokalen Entzündungsreaktion könnte ACKR2 entscheidend dazu beitragen, bei akuter oder chronischer Nierenschädigung den entzündlichen Gewebeschaden zu vermindern, damit eine Regeneration des Nierenparenchyms zu fördern und die Progression zur chronischen Niereninsuffizienz zu verlangsamen. Im zurückliegend geförderten Projektantrag (VI 231/3-1) konnten wir nachweisen, dass ACKR2 im Glomerulonephritis-Modell der progredienten autologen nephrotoxischen Serumnephritis und im chronischen Verlauf nach akutem Ischämie-Reperfusionsschaden der Niere eine entzündungsbegrenzende Funktion besitzt. ACKR2-defiziente Knockoutmäuse zeigten in beiden Modellen eine vermehrte Schädigung des Nierengewebes bei gesteigerter renaler Entzündung, vor allem aber auch einen deutlich verstärkten fibrotischen Gewebeumbau. Im beantragten Folgeprojekt soll daher die entzündungs- und fibrosehemmende Funktion von ACKR2 an drei klinisch relevanten Mausmodellen chronisch progredienter Nierenerkrankungen (Oxalatnephropathie, diabetische Nephropathie, Lupusnephritis) nachgewiesen werden, um ACKR2 als Zielmolekül progressionsverlangsamender Therapien chronischer Nierenerkrankungen zu etablieren. Zusätzlich sollen Mechanismen der antifibrotischen ACKR2-Effekte aufgeklärt werden, die indirekt Folge der abgeschwächten lokalen Entzündung, aber beispielsweise auch direkt durch verminderte Rekrutierung von aus dem Knochenmark stammenden Fibrozyten vermittelt sein könnten. Hierfür sind in vitro-Versuche und die Analyse verschiedener Knochenmark-chimärer Mäuse mit leukozytärer oder parenchymatöser ACKR2-Defizienz sowie leukozytärer und fibrozytärer Defizienz proinflammatorischer Chemokinrezeptoren in den genannten Krankheitsmodellen vorgesehen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen