Dysregulation of Protein Translation in Colon Cancer through eIF3H
Cell Biology
Final Report Abstract
Das vorgeschlagene Projekt beabsichtigte die, durch das Risikogen EIF3H verursachte, translationale Dysregulation im kolorektalen Karzinom aufzuklären. In vorhergehenden Studien wurde gezeigt, dass durch den Risikolocus ein transkriptioneller Repressor zerstört wird und es somit die Expression von EIF3H erhöht wird. Zunächst wurden zelluläre Modelle etabliert, die eine erniedrigte und eine erhöhte, sowie die Expression einer dominant aktiven Form von EIF3H erlaubten. Die anschließende Analyse der Translation mittels ribosome profiling zeigte, dass in keinem dieser Modelle ein signifikanter Effekt auf die Translation vorhanden ist. Überraschenderweise zeigten Zellen, die die dominant aktive Form von EIF3H überexprimieren, eine erhöhte Transkriptabundanz von Genen, die vornehlich in den RNA-Metabolismus involviert sind. Neben den durchgeführten Analysen im zellulären System wurde erfolgreich ein ribosomal profiling für humanes Gewebe etabliert, das für die Analysen von genotypstratifizierten Tumor uns Normalgewebe genutzt werden sollten. Dafür wurden 208 Patientenproben genotypisiert, 158 waren homozygot für das ancestrale Allel und 47 heterozygot für das Risikoallel, von homozygot für das Risikoallel standen keine Proben zur Verfügung. Eine Expressionsanalyse von EIF3H zeigte, dass EIF3H in den Tumorproben erhöht ist, es allerdings keinen genotyp-abhängigen Effekt auf die Expression von EIF3H gibt. Zusammenfassend lässt sich aus den Ergebnissen schließen, dass EIF3H als Risikogen für das kolorektale Karzinom eine eher untergeordnete Rolle spielt.
