Das Akut-Phase Protein Serum Amyloid A1 spielt eine Schlüsselrolle in der Entstehung der inflammatorischen Muskelatrophie bei kritisch kranken Patienten.
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Bei kritisch kranken Patienten auf der Intensivstation kommt es häufig zu einem Verlust von Muskelmasse und Muskelkraft. An diesem Prozess sind die Immobilisierung der Patienten, eine verstärkte Entzündungsreaktion (z.B. bei einer Lungenentzündung) und eine langdauernde Beatmungstherapie beteiligt. Die Folgen der Muskelschwäche, die über Jahre andauern können, zeigen sich vor allem darin, dass die Patienten sehr schwer zu mobilisieren sind und oft kein selbstbestimmtes Leben mehr führen können. Eine spezifische Therapie dieses Krankheitsbildes gibt es nicht, was vor allem daran liegt, dass der Krankheitsmechanismus nicht gut verstanden ist. Mit Hilfe dieses DFG Projektes haben wir untersucht, wie Entzündungsreaktionen zu einem Verlust von Muskelmasse und Muskelfunktion führen. Wir konnten zeigen, dass der Muskel ein Zielorgan von Entzündungseiweißen ist, die direkt auf Muskelzellen wirken und über die Aktivierung verschiedener Signalwege deren Struktur und Funktion schädigen. Wir konnten aber auch zeigen, dass der Muskel diese Krankheitsprozesse sogar verstärkt, da er selbst Entzündungseiweiße bildet und freisetzt, die dann wieder auf den Muskel aber auch auf den Gesamtorganismus einwirken. Diese Krankheitsmechanismen haben wir mit Hilfe von Muskelbiopsieproben von kritisch kranken Patienten, Zellkultur- und Tiermodellen im Detail untersucht. Wir konnten zeigen, dass eine Hemmung der Entzündungseiweiße und die Blockade, der durch diese aktivierten Signalwege in den Muskelzellen, den Verlust der Muskelmasse aufhalten können. Die Hemmung dieser Entzündungsprozesse war mit einem besseren Überleben der Versuchstiere vergesellschaftet. Einige der von uns verwendeten Hemmstoffe sind bereits für die Therapie anderer Erkrankungen in der klinischen Anwendung, so dass deren Einsatz für die Prävention oder Therapie der Muskelschwäche von kritisch kranken Patienten möglich erscheint.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- The E3 ubiquitin ligase TRIM62 and inflammationinduced skeletal muscle atrophy. Crit Care. 2014;18:545
Schmidt F, Kny M, Zhu X, Wollersheim T, Persicke K, Langhans C, Lodka D, Kleber C, Weber-Carstens S and Fielitz J
(Siehe online unter https://doi.org/10.1186/s13054-014-0545-6) - Deletion of Nlrp3 protects from inflammation-induced skeletal muscle atrophy. Intensive Care Med Exp. 2017;5:3
Huang N, Kny M, Riediger F, Busch K, Schmidt S, Luft FC, Slevogt H and Fielitz J
(Siehe online unter https://doi.org/10.1186/s40635-016-0115-0) - Muscle wasting and function after muscle activation and early protocol-based physiotherapy: an explorative trial. J Cachexia Sarcopenia Muscle. 2019;10:734-747
Wollersheim T, Grunow JJ, Carbon NM, Haas K, Malleike J, Ramme SF, Schneider J, Spies CD, Mardian S, Mai K, Spuler S, Fielitz J and Weber-Carstens S
(Siehe online unter https://doi.org/10.1002/jcsm.12428) - Activation of Tripartite Motif Containing 63 Expression by Transcription Factor EB and Transcription Factor Binding to Immunoglobulin Heavy Chain Enhancer 3 Is Regulated by Protein Kinase D and Class IIa Histone Deacetylases. Front Physiol. 2020;11:550506
Pablo Tortola C, Fielitz B, Li Y, Rudebusch J, Luft FC and Fielitz J
(Siehe online unter https://doi.org/10.3389/fphys.2020.550506) - Serum amyloid A1 mediates myotube atrophy via Toll-like receptors. J Cachexia Sarcopenia Muscle. 2020;11:103-119
Hahn A, Kny M, Pablo-Tortola C, Todiras M, Willenbrock M, Schmidt S, Schmoeckel K, Jorde I, Nowak M, Jarosch E, Sommer T, Broker BM, Felix SB, Scheidereit C, Weber- Carstens S, Butter C, Luft FC and Fielitz J
(Siehe online unter https://doi.org/10.1002/jcsm.12491) - Inhibition of the NLRP3/IL- 1beta axis protects against sepsis-induced cardiomyopathy. J Cachexia Sarcopenia Muscle. 2021;12:1653-1668
Busch K, Kny M, Huang N, Klassert TE, Stock M, Hahn A, Graeger S, Todiras M, Schmidt S, Chamling B, Willenbrock M, Gross S, Biedenweg D, Heuser A, Scheidereit C, Butter C, Felix SB, Otto O, Luft FC, Slevogt H and Fielitz J
(Siehe online unter https://doi.org/10.1002/jcsm.12763) - Out of Control: The Role of the Ubiquitin Proteasome System in Skeletal Muscle during Inflammation. Biomolecules. 2021;11
Haberecht-Muller S, Kruger E and Fielitz J
(Siehe online unter https://doi.org/10.3390/biom11091327) - Myeloid differentiation factor-2 activates monocytes in patients with dilated cardiomyopathy. Immunology. 2022
Feldtmann R, Kummel A, Chamling B, Strohbach A, Lehnert K, Gross S, Loerzer L, Riad A, Lindner D, Westermann D, Fielitz J, Dorr M and Felix SB
(Siehe online unter https://doi.org/10.1111/imm.13490) - Sepsis induces interleukin 6, gp130/JAK2/STAT3, and muscle wasting. J Cachexia Sarcopenia Muscle. 2022;13:713-727
Zanders L, Kny M, Hahn A, Schmidt S, Wundersitz S, Todiras M, Lahmann I, Bandyopadhyay A, Wollersheim T, Kaderali L, Luft FC, Birchmeier C, Weber-Carstens S and Fielitz J
(Siehe online unter https://doi.org/10.1002/jcsm.12867) - The Transcription Factor EB (TFEB) Sensitizes the Heart to Chronic Pressure Overload. Int J Mol Sci. 2022;23
Wundersitz S, Pablo Tortola C, Schmidt S, Oliveira Vidal R, Kny M, Hahn A, Zanders L, Katus HA, Sauer S, Butter C, Luft FC, Muller OJ and Fielitz J
(Siehe online unter https://doi.org/10.3390/ijms23115943)
