Ganglioside im Hypothalamus - Regulatoren des Körpergewichtes und der Fettgewebshomöostase

• Antragstellerin: Dr. Viola Nordström
• Fachliche Zuordnung: Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
• Förderung: Förderung von 2014 bis 2017
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 249615253

Weltweit steigt die Zahl der Menschen, die Adipositas aufweisen, kontinuierlich an. Dabei wird Adipositas als ein Hauptrisikofaktor angesehen für die Entstehung von Diabetes Typ II, Herz-Kreislauferkrankungen, aber auch einigen Krebserkrankungen. Das Verständnis pathogener Mechanismen ist für die Entwicklung potentieller Präventions- und Behandlungsstrategien von sehr hoher Relevanz. Das Körpergewicht und der Energiestoffwechsel werden zu einem bedeutenden Teil von spezialisierten neuronalen Subpopulationen im hypothalamischen Nukleus Arcuatus (Arc) gesteuert. Dabei passen diese Neurone ihre Aktivität an den Energiebedarf des Körpers an, indem sie auf periphere Energiesignale, wie Leptin und Insulin, reagieren. In Vorarbeiten haben wir gezeigt, dass die hypothalamische Expression der Glukosylceramidsynthase (GCS; Gen Ugcg), dem Schlüsselenzym für die Synthese sogenannter Ganglioside, den Stoffwechsel von Mäusen essentiell steuert. Ganglioside sind Lipid-Bestandteile der neuronalen Zellmembran. Wir haben gefunden, dass Ganglioside die neuronale leptinabhängige Signaltransduktion über enge räumliche Assoziation zu Leptin-Rezeptoren steuern. Vorderhirnspezifische Gangliosiddefizienz führt zu primärer Leptinresistenz in den betreffenden Neuronen und zu progredienter Adipositas. Wir bestätigten die Relevanz des Arc für die Gewichtsregulation der Mäuse durch spezifische GCS Re-expression. Dabei wurden jedoch die neuronalen Subpopulationen nicht differenziell untersucht. In den beantragten Studien werden wir die Rolle der GCS in den definierten orexigenen (NPY/AgRP Neurone) und anorexigenen (POMC Neurone) Subpopulationen untersuchen. Der Stoffwechsel von Mäusen mit spezifischer Gangliosiddefizienz in diesen Neuronen soll sowohl bei gewöhnlicher Ernährung als auch nach fettreicher Diät untersucht werden. Die zusätzlich zu beantwortende Frage lautet in diesem Fall, ob die GCS in den neuronalen Subpopulationen des Arc neben der Gewichtsregulation unter Zuchtfutter auch die Entstehung der diätinduzierten Adipositas beeinflusst.In der Peripherie dieser Tiere werden zusätzlich die lipolytischen (fettabbauenden) und lipogenetischen (fettaufbauenden) Prozesse im Fettgewebe untersucht. Es wurde gezeigt, dass Insulin in hypothalamischen Neuronen den Fettaufbau begünstigt. Somit werden wir zusätzlich zu den bekannten Effekten von Leptin die Steuerung der insulinabhängigen Signaltransduktion in gangliosiddefizienten NPY/AgRP und POMC Neuronen und die Auswirkungen auf den Fettstoffwechsel untersuchen.Die beantragten Versuche haben das Ziel die Rolle der GCS in der Regulation der NPY/AgRP und POMC Neurone zu verstehen. Es soll die essentielle Funktion der GCS für die Steuerung des Körpergewichts zell- und signalspezifisch eruiert werden. Das Verständnis dieser neuartigen zentralnervösen Mechanismen der Körpergewichtsregulation soll eine Grundlage für potentielle neue Ansätze in der Prävention und Therapie der Adipositas schaffen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen