Bedeutung der Proteinphosphatase 2A für die Kontraktilität und Herzinsuffizienz
Final Report Abstract
Hintergrund des Projektes ist die Verbesserung der Therapie der chronischen Herzinsuffizienz. Die Patienten mit einem schweren Stadium der Erkrankung versterben vorzeitig an Pumpversagen oder an ventrikulären Arrhythmien, aber auch an Embolien durch Vorhofarrhythmien. Herzinsuffizienz ist die Enderscheinung vieler verschiedener Erkrankungen des Herzen. Als Ursache kommen vor allem lang bestehender nicht behandelter Bluthochdruck, nicht behandelte Herzklappenerkrankung, angeborenen Herzerkrankungen, Mangelernährung und Behandlung mit herzschädlichen Arzneistoffen in Frage. Die genauen Schritte in der Krankheitsentwicklung und die therapeutischen Ansätze sind sicher je nach Ursache im Detail verschieden, aber bei vielen Vorgängen scheinen Proteinphosphatasen beteiligt zu sein. Uns interessierte im vorliegenden Projekt die Proteinphosphatase 2A. Sie dephosphoryliert die Aminosäuren Threonin und Serin in vielen Eiweißen und stellt etwa 40 % der Gesamt Phosphatase-Aktivität beim Menschen dar. PP2A besteht aus einer katalytischen Untereinheit C und zwei regulatorischen Untereinheiten A und B. Unser Interesse bestand nun darin die kardiale Bedeutung dieser Untereinheiten besser zu verstehen. In Vorarbeiten hatten wir gezeigt, dass die Überexpression der katalytischen Untereinheit der PP2A zu kardialer Hypertrophie und zur Desphosphorylierung regulatorisch wichtiger Herzproteine wie Troponin I und Phospholamban führt. Im hier bearbeiteten Projekt zeigte sich, daß die PP2A protektiv sein kann, indem sie das Herz schützt. Und zwar schützt sie vor Ischämie und Reperfusionsschaden, vor Schaden bei Sepsis und vor Schaden durch dauerhaften Anstieg der Katecholamine im Blut. Diese Untersuchungen könnten als Ansatzpunkt für die Entwicklung neuer Arzneistoffe dienen, die über Aktivierung der PP2A wirken. Ein nicht gelöstes Problem ist diese Aktivierung gewebespezifisch durchzuführen also die Wirkung auf Herzmuskelzellen zu beschränken. Dieser Frage wird in weiteren Untersuchungen nachzugehen sein.
Publications
- (2008) Calcium-handling abnormalities underlying atrial arrhythmogenesis and contractile dysfunction in dogs with congestive heart failure. Circ Arrhythm Electrophysiol 1: 93 – 102
Yeh YH, Wakili R, Qi XY, Chartier D, Boknik P, Kääb S, Ravens U, Coutu P, Dobrev D, Nattel S
- (2008) Increased expression of PP2A protests against lipopolysaccharid-induced stress. Naunyn-Schmiedeberg´s Arch Pharmacol 377 (Suppl. 1):56
Schulz N, Gergs U, Loppnow H, Neumann J
- (2008) Mechanical unloading of the rat heart involves marked changes in the protein kinasephosphatase balance. J Mol Cell Cardiol 45: 846 – 852
Schwoerer AP, Neuber C, Schmechel A, Melnychenko I, Mearini G, Boknik P, Kirchhefer U, Schmitz W, Ehmke H, Eschenhagen T, El-Armouche A
- (2009) Auswirkungen der transgenen Überexpression von Phosphatase 2A auf das Remodeling im chronischen Herzinfarktmodell der Maus. Clin Res Cardiol 98 (Suppl 1): P195
Höhn M, Zhang Y, Xu J, Gergs U, Buerke M, Müller-Werdan U, Werdan K, Neumann J, Ebelt H
- (2009) Distinct contractile and molecular differences between two goat models of atrial dysfunction: AV block-induced atrial dilatation and atrial fibrillation. J Mol Cell Cardiol 46: 385 – 394
Greiser M, Neuberger HR, Harks E, El-Armouche A, Boknik P, de Haan S, Verheyen F, Verheule S, Schmitz W, Ravens U, Nattel S, Allessie MA, Dobrev D, Schotten U
- (2009) Protective role of the protein phosphatase 2A against septic stress in the heart. Naunyn-Schmiedeberg´s Arch Pharmacol 379 (Suppl. 1): 55
Kucerova D, Großmann C, Schreier B, Schulz N, Gergs U, Boknik P, Gekle M, Müller FU, Neumann J, Schmitz W
- (2010) Heart-directed overexpression of B56α, a regulatory subunit of protein phosphatase 2A, increases contractility in transgenic mice. Naunyn-Schmiedeberg´s Arch Pharmacol 381 (Suppl. 1): 54
Kucerova D, Boknik P, Gergs U, Müller FU, Neumann J, Schmitz W, Kirchhefer U
- (2010) PP2A attenuates cardiac response to LPS-induced sepsis. FASEB J 24: 793.7
Gergs U, Schulz N, Grossmann C, Gekle M, Neumann J
