Gfi1b reguliert die Funktion leukämischer Stammzellen

• Antragsteller: Professor Dr. Cyrus Khandanpour
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung von 2014 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 249641333

Die akute myeloische Leukämie (AML) ist eine maligne Erkrankung des blutbildenden Systems, die durch eine Ansammlung unreifer,myeloischer Blasten gekennzeichnet ist. Trotz zahlreicher Fortschritte der Forschung können nur 20-30 % aller AML Patienten geheilt werden. Das myelodysplastischen Syndrom (MDS) ist eine prämaligne Erkrankung des Knochenmarks. Häufig kann sich aus dem MDS eine AML entwickeln, wenn zusätzliche Mutationen die prämalignen Zellen transformieren. Ähnlich wie das normale hämatopoetische System weisen die AML und das MDS einen hierarchischen Aufbau der Zellpopulationen auf. Dabei spielen Genexpressionsveränderungen und Mutationen von Transkriptionsfaktoren eine wichtige Rolle.Gfi1b ist ein solcher Transkriptionsfaktor, der die Differenzierung verschiedener hämatopoetischer Linien steuert. Im Rahmen der ersten Förderperiode des DFG-Projekts konnten wir folgende Punkte erfolgreich in der Zeitschrift Haematologica publizieren:, I) Eine verminderte Expression von GFI1b in den blastären Zellen von MDS- und AML-Patienten ist mit einer deutlich schlechteren Prognose assoziiert. II) Eine verminderte Expression von Gfi1b beschleunigt die Progression zu einer AML .III) Der Verlust von Gfi1b erhöht die Zahl funktioneller leukämischer Stammzellen IV) Der Verlust von Gfi1b bewirkt epigenetische Veränderungen, die zur AML-Entwicklung beitragen.V) Weiteremolekulare Analysen zeigten, dass eine Deregulation der ROS/p38/Mapk/ Foxo3-Signalkaskade die Entstehung und Progression leukämischer Stammzellen fördert.VI) Die Deregulation des Mapk/Foxo3 und weiterer Signalkaskaden beeinflusst den metabolischen Zustand von hämatopoetischen und leukämischen Stammzellen. VII) Darauf aufbauend haben wir Hinweise, dass der Verlust von Gfi1b zu einer verstärkten oxidativen Phosphorylierung in leukämischen Stammzellen führt. Andere Arbeitsgruppen konnten zeigen, dass eine vermehrte oxidative Phosphorylierung mit einem schlechteren Ansprechend der leukämischen Zellen assoziiert ist. Diese könnte wiederum das schlechtere therapeutische Ansprechen von Patienten mit verminderter Gfi1b Expression erklären.Im Rahmen des vorliegenden Antrages untersuchen wir den Einfluss unterschiedlicher Gfi1b Expressionslevel auf den metabolischen Zustand der leukämischen Stammzellen.Dabei schlagen wir vor zu untersuchen: 1) Mit welchen deregulierten Signalkaskaden und Mutationen kooperieren verminderte Expressionslevel von Gfi1b im Rahmen der Entstehung der AML.2) Untersuchung ob eine verminderte Expression von Gfi1b den metabolischen Zustand einer leukämischen Zelle verändert.3) Untersuchung ob die Änderung des metabolischen Zustandes einer leukämischen Zelle auch zu epigenetischen Veränderungen führt.4) Ob die Alteration des metabolischen Zustandes einer leukämischen Zelle durch Gfi1b therapeutisch ausgenutzt werden kann. Der Fortsetzungsantrag würde es uns erlauben, neue Ansatzpunkte der Therapie von AML-Fällen mit geringer GFI1b-Expression zu entwickeln.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen