Funktion der cGMP/PKGI Signalkaskade während der Osteogenese, und in Krankheitsmodellen

• Antragsteller: Professor Dr. Alexander Pfeifer, seit 4/2015
• Fachliche Zuordnung: Pharmakologie
• Förderung: Förderung von 2014 bis 2017
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 249662281

Zyklisches Guanosine Monophosphat (cGMP) vermittelt die physiologischen Effekte von Stickstoffmonoxid und Natriuretischen Peptiden in unterschiedlichen biologischen Prozessen, unter anderem bei der Knochenbildung und der Ossifikation. Osteoporose ist die verbreitetste metabolische Knochenkrankheit des Menschen und wird zu einem bedeutenden Problem in einer älter werdenden Bevölkerung. cGMP modulierende Substanzen könnten bei der Therapie dieser Krankheit einen interessanten Ansatz darstellen. cGMP signalisiert via drei Hauptrezeptoren: 1. Phosphodiesterasen (PDEs), welche cGMP hydrolysieren, 2. durch zyklische Nukleotide gesteuerte Kanäle und 3. cGMP abhängige Protein Kinasen (Protein Kinase G, PKGs), von der zwei Subtypen (PKGI und PKGII) existieren. Mittels verschiedener Zellmodelle und Knockout Mäuse konnten wir kürzlich zeigen, dass PKGII an der Knochenentwicklung beteiligt ist und darüber hinaus eine wichtige Rolle in der Zellantwort auf mechanischen Stress spielt. Ziel dieses Antrages ist es, die genaue Rolle von PKGI in der osteogenen Differenzierung und Funktion von Osteoblasten zu untersuchen. Unsere vorläufigen Daten zeigen eine hohe Expression von PKGI in mesenchymalen Stammzellen. Interessanterweise fördert die Deletion von PKGI in mesenchymalen Stammzellen eine osteogene Differenzierung in vitro. Des Weiteren inhibiert eine chronische Behandlung von humanen mesenchymalen Stammzellen mit cGMP eine osteogene Differenzierung. Anhand von in vitro und in vivo Modellen werden wir den zellulären Mechanismus der Signaltransduktion und die Interaktion zwischen den Schlüsselfaktoren des Knochenmetabolismus analysieren. Unser Ziel ist es zu untersuchen, ob die Modulation von cGMP-Signalwegen im Krankheitsmodell (ovariektomierte- und Knochenfraktur-Mausmodelle) zur Entwicklung einer neuen Therapieform in der regenerativen Medizin führen könnte.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Ehemalige Antragstellerin: Dr. Ana Kilic, bis 4/2015