Molekulare Charakterisierung mitochondrialer Fissions- und Fusionmechanismen in Aspergillus fumigatus und deren Bedeutung für die Pathogenität, Lebensfähigkeit und Stresstoleranz.
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Aspergillus fumigatus ist ein opportunistisch humanpathogener Schimmelpilz und Erreger der sogenannten invasiven Aspergillose. Diese lebensbedrohliche Infektion tritt vor allem bei stark immungeschwächten Patienten auf und führt in etwa 30 – 90 % der Fälle zum Tod. Zur Therapie invasiver Mykosen steht nur eine sehr begrenzte Auswahl systemisch wirksamer Antimykotika zur Verfügung. Wie auch andere Eukaryoten sind Aspergillen auf funktionelle Mitochondrien angewiesen. In diesen Zellorganellen finden eine Vielzahl essenzieller zellulärer Prozesse statt. Die Dynamik der Mitochondrien ist in den letzten Jahren zunehmend in den Fokus der Forschung gelangt. Von essenzieller Bedeutung für die mitochondriale Dynamik sind dabei spezifische mitochondriale Fusions- und Teilungs- (Fissions)-Prozesse. Die zugrundeliegenden zellulären Mechanismen sind dabei nur teilweise von einfachen Eukaryoten wie z.B. Pilzen zu Säugetieren konserviert. Die vorhandenen Unterschiede könnten daher Angriffspunkte für neuartige Antimykotika sein. Im Rahmen des Projekts haben wir relevante Komponenten der mitochondrialen Fusions- und Fissionsmaschinerien von A. fumigatus untersucht. Darüber hinaus haben wir auch Untereinheiten der sogenannten „ER- mitochondria encounter structure“ (ERMES) in A. fumigatus untersucht, die von essenzieller Bedeutung für die mitochondriale Dynamik sind und als mögliche Zielstruktur für neue Wirkstoffe infrage kommt, da sie nur in Parasiten und Pilzen vorkommen. Die Ergebnisse der Untersuchung der mitochondrialen Dynamik in A. fumigatus haben neue Fragen aufgeworfen. So konnten wir beobachten, dass mitochondriale Fissions-/Fusions-Mutanten deutlich resistenter gegenüber Azolantimykotika sind. In der Folge wurde von uns der Einfluss der Azole auf die mitochondriale Dynamik untersucht. Dabei konnten wir neue Erkenntnisse über die Wirkungsweise von Azolantimykotika in A. fumigatus gewinnen. Auf Basis unserer Erkenntnisse konnten wir zudem eine neue Methode zur Quantifizierung der Abtötung von Aspergillus-Hyphen durch neutrophile Granulozyten entwickeln. Eine weitere Publikation mit Ergebnisse über den möglichen Einfluss unterschiedlich regulierter Effluxpumpen und Transkriptionsfaktoren auf die Azolempfindlichkeit der mitochondrialen Fissions-/Fusions-Mutanten steht noch aus.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Mitochondrial dynamics in the pathogenic mold Aspergillus fumigatus: therapeutic and evolutionary implications. Mol Microbiol. 2015 Dec;98(5):930-45
Neubauer, M., Z. Zhu, M. Penka, C. Helmschrott, N. Wagener, J. Wagener
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Regulation of mitochondrial inner membrane fusion: divergent evolution with similar solutions? Curr Genet. 2016 May;62(2):291-4
Wagener, J.
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The ER-mitochondria encounter structure contributes to hyphal growth, mitochondrial morphology and virulence of the pathogenic mold Aspergillus fumigatus. Int J Med Microbiol. 2017 Jan;307(1):37-43
Geißel, B., M. Penka, M. Neubauer, J. Wagener
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Azole-induced cell wall carbohydrate patches kill Aspergillus fumigatus. Nat Commun. 2018 Aug 6;9(1):3098
Geißel, B., V. Loiko, I. Klugherz, Z. Zhu, N. Wagener, O. Kurzai, C.A.M.J.J. van den Hondel, J. Wagener
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Mitochondrial Fragmentation in Aspergillus fumigatus as Early Marker of Granulocyte Killing Activity. Front Cell Infect Microbiol. 2018 May 14;8:128
Ruf, D., V. Brantl, J. Wagener
