Chemische Strategien zur Kommunikation und koordiniertem Populationsverhalten von Bakterien

• Antragsteller: Professor Dr. Thomas Böttcher
• Fachliche Zuordnung: Biologische und Biomimetische Chemie ; Biochemie ; Organische Molekülchemie - Synthese, Charakterisierung
• Förderung: Förderung von 2014 bis 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 250187465

Bakterien koordinieren ihr Populationsverhalten über chemische Signale und viele Krankheitserreger steuern somit auch den Angriff auf den menschlichen Wirt. Diese Koordination der Zellen führt zur gleichzeitigen Ausschüttung von sogenannten Virulenzfaktoren, wie Toxinen, Enzymen, oder bestimmten Sekundärmetaboliten, sowie in einigen Fällen zu einer Änderung des Verhaltens, wie der Bildung von multizellulären Biofilmen oder Ausprägung von Schwarmmotilität. Diese Virulenzfaktoren und Verhaltensweisen bilden häufig die Voraussetzung für die Invasion, das Umgehen der Immunantwort und letztlich die Infektion des Wirts. Bestimmte bakterielle Sekundärmetaboliten beeinflussen dabei auch das die Interkationen und das Konkurrenzverhalten unterschiedlicher Mikroorganismen und nehmen somit Einfluss auf den Verlauf von Infektionskrankheiten. Eine Modulation oder Kontrolle dieser Verhaltensweisen ist daher von besonderem Interesse, um neue Behandlungsstrategien für Infektionskrankheiten zu entwickeln, aber auch als molekulare Werkzeuge, die unser Verständnis dieser dynamischen Anpassungsstrategien verbessern sollen. In den letzten Jahren konnten wir bereits einige chemische Strategien entwickeln, um antagonistische Interaktionen von Mikroorganismen zu untersuchen und die Koordination von Verhaltensweisen, die zu Infektionskrankheiten führen modulieren zu können. Der hier vorgestellte Fortsetzungsantrag schließt an unsere laufenden Studien an und soll chemische Modulatoren in vier Teilprojekten untersuchen: 1) Weiterentwicklung unserer Metabolit-Sonden Plattform für die Anwendung auf lebende Zellen pathogener Bakterien. Die Plattform soll es hierbei ermöglichen gleichzeitig Proteinziele in einer Zelle sowie passende chemische Sonden mit Naturstoffliganden aufzuspüren und sowohl die Proteine zu identifizieren als auch die Struktur der Naturstoffe aufzuklären. Diese Sonden-Protein Paare sollen neue Möglichkeiten zur selektiven Inhibition zellulärer Vorgänge ermöglichen. 2) Die Entwicklung von zielgerichteten Sonden zur selektiven Markierung von Enzymen der Chinolon-Signal Biosynthese in lebenden Zellen des Krankenhauskeims Pseudomonas aeruginosa. 3) Die Suche nach Naturstoffen als Inhibitoren des Schwarmverhaltens von pathogenen Bakterien, bei welchen Motilität mit Infektionsmechanismen und Antibiotikatoleranz in Verbindung stehen. 4) Die Synthese einer Chinolon-N-oxid-Sonde, zur Aufklärung der zellulären Angriffsziele von Chinolon-N-oxiden, welche in Interspezies-Interaktionen die Virulenz als auch das Wachstum verschiedener Krankheitserreger hemmen. Die Sonde kann hierbei auch zur Entwicklung selektiver Inhibitoren der jeweiligen Enzyme beitragen. Diese vier Teilprojekte sollen insgesamt das Potential chemischer Modulatoren für die maßgeschneiderte Kontrolle von bakterieller Virulenz aufzeigen und zu neuen Leitstrukturen und Strategien gegen bakterielle Infektionskrankheiten führen.

• DFG-Verfahren: Emmy Noether-Nachwuchsgruppen