Role of the CD73/adenosine system for radiation-induced normal tissue toxicity in the lung
Pneumology, Thoracic Surgery
Final Report Abstract
Im Rahmen dieses Projektes konnten wir mit Hilfe eines präklinischen murinen Modells erfolgreich eine pathogene Rolle des immunregulatorischen CD73/Adenosin Systems für die strahleninduzierte Lungenfibrose nachweisen. Wir zeigen zum einen, dass eine Bestrahlung des gesamten Thorax mit 15 Gray (Gy) bei Fibrose-anfälligen C57BL/6 Mäusen einen zeitabhängigen chronischen Anstieg der Expression und Aktivität von CD73+ im Lungengewebe induziert. Dafür verantwortlich waren sowohl CD73+ residente CD45- Zellen als auch CD45+ Immunzellen (bspw. CD4 T Zellen, Treg und Alveolarmakrophagen). Wir konnten auch nachweisen, dass der zeitabhängige Anstieg der CD73 Aktivität zu einem fortschreitenden chronischen Anstieg der Adenosinmengen in der broncheoalveolaren Flüssigkeit führte, der dem Auftreten einer anhand der Kollagendeposition histologisch nachweisbaren Lungenfibrose vorausging. Unsere Beobachtung, dass die genetische oder pharmakologische Hemmung von CD73 bzw. ein forcierter Abbau von Adenosin zu einer Abschwächung der strahleninduzierten Fibrose führt, untermauerte unsere Ergebnisse zur pathologischen Rolle von CD73 und Adenosin bei der strahleninduzierten Lungenfibrose. Auf mechanistischer Ebene machten unsere Ergebnisse deutlich, dass eine Thoraxbestrahlung zu lokalen und systemischen Immunveränderungen führt. Dabei trug die strahleninduzierte chronische Aktivierung von CD73/Adenosin im Lungengewebe zu einer verstärkten Anhäufung von Immunzellen mit einem potentiell Fibrose-fördernden Phänotyp im bestrahlten Lungengewebe bei, darunter CD4 regulatorische T Zellen (Treg) und alternativ aktivierte Makrophagen. Wir vermuten, dass das CD73+ und Adenosin eine profibrotischen Kommunikation zwischen geschädigten residenten Zellen, infiltrierenden Immunzellen, und anderen fibrotischen Mediatoren wie beispielsweise Hyaluronsäure und TGF-β verstärkt und dadurch die Entstehung einer strahleninduzierten Lungenfibrose fördert. Aus unseren Beobachtungen ziehen wir daher die Schlussfolgerung, dass das CD73/Adenosin Signalnetzwerk ein neues udn viel versprechendes therapeutisches Ziel für die Unterdrückung oder Behandlung der strahleninduzierten Lungenfibrose darstellt.
Publications
- Extracellular Adenosine Production by ecto-5'-Nucleotidase (CD73) Enhances Radiation-Induced Lung Fibrosis. Cancer Res 2016;76:3045-3056
Wirsdörfer F, de Leve S, Cappuccini F, Eldh T, Meyer AV, Gau E, Thompson LF, Chen NY, Karmouty-Quintana H, Fischer U, Kasper M, Klein D, Ritchey JW, Blackburn MR, Westendorf AM, Stuschke M, Jendrossek V
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Wirsdörfer F, Jendrossek V
(See online at https://doi.org/10.3389/fimmu.2016.00591) - Therapy with multipotent mesenchymal stromal cells protects lungs from radiation-induced injury and reduces the risk of metastasis. Antioxid Redox Signal. 24(2):53-69 (2016)
Klein D, Schmetter A, Imzak R, Wirsdörfer F, Unger K, Jastrow H, Stuschke M, Jendrossek V
(See online at https://doi.org/10.1089/ars.2014.6183) - Hypoxia enhances immunosuppression by inhibiting CD4+ effector function and promoting Treg activity. Cell Physiol Biochem 2017;41(4):1271-1284
Westendorf AW, Skibbe K, Adamczyk A, Buer J, Geffers R, Hansen W, Jendrossek V
(See online at https://doi.org/10.1159/000464429) - Loss of CD73 prevents accumulation of alternatively activated macrophages and the formation of prefibrotic macrophage clusters in irradiated lungs. The FASEB Journal 2017;31(7):2869-2880
de Leve S, Wirsdörfer F, Cappuccini F, Schütze A, Meyer AV, Röck K, Thompson LF, Fischer JW, Stuschke M, Jendrossek V
(See online at https://doi.org/10.1096/fj.201601228R) - Mesenchymal stem cell therapy protects lungs from radiation-induced endothelial cell loss by restoring superoxide dismutase 1 expression. Antioxid Redox Signal 2017 Apr 10;26(11):563-582
Klein D, Steens J, Wiesemann A, Schulz F, Kaschani F, Röck K, Yamaguchi M, Wirsdörfer F, Kaiser M, Fischer JW, Stuschke M, Jendrossek V
(See online at https://doi.org/10.1089/ars.2016.6748)
