Charakterisierung und Targeting von Cathepsin B und L in Tumor-assoziierten Makrophagen während der Karzinogenese und Tumorprogression am Pankreas.

• Antragsteller: Professor Dr. Patrick Michl
• Mitantragstellerin: Galia Blum, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie
• Förderung: Förderung von 2014 bis 2019
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 250659939

Das duktale Pankreaskarzinom zeichnet sich durch extrem schlechte Prognose aus. Histologisch ist diese Tumorentität charakterisiert durch eine ausgeprägte Bindegewebsbildung, die sog. Stromareaktion. In den letzten Jahren konnte gezeigt werden, dass Stroma-infiltrierende Entzündungszellen wie die Tumor-assoziierten Makrophagen eine wichtige Rolle bei der Regulation der Tumorprogression und Chemoresistenz von Tumoren spielen. Funktionell ist bekannt, dass Tumor-assoziierte Makrophagen eine wichtige Quelle für sezernierte Proteasen darstellen. Eine wichtige, von Makrophagen sezernierte Proteasefamilie bilden die Cathepsine, die als Mediatoren der Tumorprogression gelten. Allerdings sind die molekularen Effekte der Cathepsine in Tumor-assoziierten Makrophagen bislang nur unzureichend bekannt. Ziel des beantragten Projekts ist die Charakterisierung der Rolle von Cathepsinen, die durch Makrophagen sezerniert werden, insbesondere der Cysteinproteasen Cathepsin B (CTSB) und Cathepsin L (CTSL), bei der Entstehung und der Progression des Pankreaskarzinoms in vitro und in vivo. Dies beinhaltet die Untersuchung der Regulation und der Effekte von CTSB und CTSL bei der Makrophagenpolarisierung sowie bei den Wechselwirkungen zwischen Makrophagen und Tumorzellen. Hierzu kommen Makrophagen von CTSB -/- bzw. CTSL -/- Mäusen zum Einsatz. Zusätzlich soll der Einfluss von CTSB und CTSL sowie der Effekt eines therapeutischen Targeting auf die Pankreaskarzinomentwicklung und -progression sowie auf die Enzündungsgetriggerte Karzinogenese und Chemoresistenz in genetischen Mausmodellen des Pankreaskarzinoms untersucht werden.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Großbritannien, Israel
• Beteiligte Personen: Eithne Costello, Ph.D.; Professorin Dr. Julia Mayerle