Chemie und Biologie der Maltepolide

• Antragsteller: Dr. Evgeny V. Prusov
• Fachliche Zuordnung: Biologische und Biomimetische Chemie ; Organische Molekülchemie - Synthese, Charakterisierung
• Förderung: Förderung von 2014 bis 2018
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 250797449

Die Maltepolide sind eine Gruppe neuer Sekundärmetabolite die aus dem Myxobakterium Sorangium cellulosum isoliert wurden. Sie führen zu ungewöhnlichen morphologischen Änderungen bei sich teilenden, transformierten Zelllinien, wie z.B. der Krebszelllinie PtK2. Zudem, aufweisen die Maltepolide eine zytostatische Wirkung gegenüber Mausfibroblasten auf. Der beobachtete Phänotyp lässt sich nicht mit bekannten zellulären Targets erklären. Daher liegt die Vermutung nahe, dass die Maltepolide ein neues Zielprotein adressieren das während der Mitose eine entscheidende Rolle spielt. Die Untersuchungen der Biosynthese der Maltepolide haben eine ungewöhnliche Kaskade von Epoxide-Umlagerungen sichtbar gemacht, die eine direkte Überführung der einzelnen Vertreter dieser Naturstoffklasse ineinander ermöglichen sollte. Die gegenwärtigen Synthesen von Polyketid-Makrolactonen erfordern oft lange lineare Sequenzen und werden für jedes Moleküle individuell durchgeführt. Eine Synthese der gesamten Naturstoff-Familie ausgehend von einem weit-fortgeschrittenen, zentralen Vorläufer würde den Zugang zu diesen Naturstoffen deutlich vereinfachen, einen schnellen Zugang zu Derivaten ermöglichen und dabei die hypothetische Biosynthese nachvollziehen. Der zentrale Aspekt dieses Vorhabens ist daher, die biomimetische vinyloge Epoxid-Umlagerung als Zugang zu den Vertretern dieser Naturstoff-Familie zu nutzen und anschließend strukturell verwandte Analoga zu synthetisieren. Die zentrale Epoxidumlagerung-Kaskade soll unter anionischen und kationischen Bedingungen detailliert untersucht und zusätzlich als generelle Strategie an vereinfachtem System etabliert werden. Mit dem so etablierten neuen Zugang soll eine kleine Bibliothek Maltepolid-ähnlicher Substanzen aufgebaut und für die Ermittlung von Struktur-Wirkung Beziehungen eingesetzt werden. Schließlich soll die Identifizierung des Zielproteins mit Hilfe von aus Maltepolid generierten Affinity-Proben mittels Pulldown-Assays oder Westernblot Experimenten erfolgen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen