Mechanismen der differentiellen Funktion von HIF-1 und HIF-2 in humanen Nierentubuluszellen

• Antragsteller: Dr. Johannes Schödel, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Nephrologie
• Förderung: Förderung von 2014 bis 2018
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 251104637

In der Niere sind spezielle Tubulusabschnitte trotz einer vergleichsweise hohen Blutversorgung äußerst anfällig für Schäden durch Sauerstoffmangel (Hypoxie). Auf zellulärer Ebene löst Hypoxie über die Stabilisierung von Hypoxie-induzierbaren Transkriptionsfaktoren (HIF) eine Kaskade von Reaktionen aus, die einem Zellschaden entgegenwirken. Tierexperimentell führt die präkonditionelle Aktivierung des HIF-Systems im Nierentubulussystem zu einer besseren Organfunktion nach ischämischen oder toxischen Schäden. Außerdem ist das HIF System grundlegend an der Pathogenese des mit von-Hippel-Lindau-Defizienz assoziierten Nierenzellkarzinoms beteiligt. Bisher ist aber weder bekannt, welche HIF-Zielgene und Signalwege entscheidend sind für die protektiven Effekte bzw. die epitheliale Dedifferenzierung, noch, ob die tierexperimentell erhobenen Daten auf den Menschen übertragbar sind. Wichtigstes Ziel dieses Projektes ist es deshalb, in Zell- und Gewebekulturexperimenten von primären humanen Tubuluszellen bzw. humanem Nierengewebe das HIF-System zu modulieren und die genomweite transkriptionelle Antwort zu analysieren. Durch moderne Sequenzierungsverfahren sollen die Transkriptionsfaktorbindungsstellen und beteiligte regulatorische DNA-Elemente auch speziesübergreifend identifiziert werden. Da das HIF-System prinzipiell pharmakologisch induzierbar ist, bieten diese Untersuchungen wichtige Grundlagen für eine potenzielle Behandlung des akuten oder chronischen Nierenversagens.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Großbritannien
• Beteiligte Person: Professor Dr. Peter J Ratcliffe