Synthese und Pharmakologie neuer selektiver Histon-Deacetylase-6 Inhibitoren

• Antragsteller: Professor Dr. Oliver Holger Krämer; Professor Dr. Siavosh Mahboobi
• Fachliche Zuordnung: Pharmazie ; Pharmakologie
• Förderung: Förderung von 2014 bis 2018
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 251120574

Histon-Deacetylasen (HDACs) sind epigenetische Regulatoren, die Acetylgruppen von Lysinresten in Proteinen abspalten. HDACs sind in Tumoren häufig überexprimiert und ursächlich an der Krebsentstehung beteiligt. Histon-Deacetylase-Inhibitoren (HDACi) hemmen die Protein-Deacetylierung und modulieren die Genexpression. Hierdurch wird das Wachstum entarteter Zellen gehemmt. HDACi zeigen vielversprechende Effekte in Leukämien, deren Therapie gegenwärtig häufig unmöglich ist. Während pan-HDACi infolge der Hemmung mehrerer HDAC Isoformen breite zytotoxische Profile aufweisen, sind Isoenzym-spezifische HDACi nebenwirkungsärmer. Im Rahmen des Projekts sollen für HDAC6 spezifische Inhibitoren synthetisiert (Prof. Mahboobi) und in vitro und zellbiologisch untersucht werden (PD Dr. Krämer).HDAC6 hat zwei katalytische Zentren und ein spezifisches Substratspektrum. Ob HDAC6 zur vollen Deacetylase-Aktivität beide katalytische Zentren benötigt, ist für etliche seiner Substrate unklar. Substrate von HDAC6 sind z.B. Tubulin-alpha und das Chaperon HSP90. Deacetyliertes HSP90 stabilisiert z.B. die Leukämiefusionsproteine BCR-ABL, PML-RARalpha und AML1-ETO, mutiertes FLT3, das pan-leukämische Markerprotein WT1 und onkogenes p53. Da diese und andere Substrate von HDAC6 an der Tumorigenese entscheidend beteiligt sind, könnten HDAC6-Inhibitoren für die Krebstherapie geeignet sein. Die exakte Rolle von HDAC6 im Wechselspiel mit seinen jeweiligen Substraten ist jedoch oft noch unklar. Biologische Funktionen von HDAC6 werden auch deshalb kontrovers diskutiert weil Daten mit nur vermeintlich für HDAC6 spezifischen Hemmstoffen erhoben wurden. Wir haben neue, spezifische HDAC6-Inhibitoren synthetisiert. Diese bewirken in verschiedenen Zellmodellen potente zytostatische und zytotoxische Wirkungen. Wir zeigen erstmals, dass die Expression von Survivin, einem für die Tumorigenese und Chemoresistenz wichtigen Proteins, von HDAC6 abhängt. Weiterhin generieren unsere selektiven HDAC6-Inhibitoren in Verbindung mit Imatinib zytotoxische Wirkungen auf BCR-ABL positive Zellen. Auf molekularer Ebene ist dies mit einer Verringerung von BCR-ABL und WT1, sowie der Akkumulation von acetyliertem Tubulin-alpha verbunden.Basierend auf diesen Vorarbeiten, Docking Studien an Kristallstrukturen und Homologie-Modellen von HDAC-Subtypen werden wir weitere noch potentere, reversible und irreversible HDAC6-Inhibitoren synthetisieren. Solche irreversiblen Inhibitoren stellen ein neues pharmakologisches Prinzip dar. Geringere Dosen sollten bereits zur vollständigen, anhaltenden und selektiven HDAC6 Hemmung ausreichen. Die biologische Charakterisierung der neu entwickelten Verbindungen kann Einblicke in ihr Potential zur Behandlung von Leukämien bieten. Weiter können unsere selektiven HDAC6-Inhibitoren allgemein zur Untersuchung der bislang nur begrenzt verstandenen molekularen Wirkungen von HDAC6 auf Krebszellen dienen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen