Quiescence und Epithelial-mesenchymale Transition in HNSCC

• Antragsteller: Dr. Georg Flügen
• Fachliche Zuordnung: Allgemein- und Viszeralchirurgie ; Hals-Nasen-Ohrenheilkunde, Phoniatrie und Audiologie ; Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung von 2013 bis 2016
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 251138385

Noch immer verstirbt ein Großteil der Patienten mit plattenepithelialen Tumoren des Kopf-Hals- Bereiches (HNSCC) Monate, Jahre oder Jahrzehnte nach der initalen Behandlung des Primärtumors an einer Fernmetastasierung. Selbst wenn die Resektionsränder tumorfrei waren, entwickeln ca. 50% der Patienten nach Jahren noch regionale Metastasen oder Fernmetastasen. Diese Metastasen entstehen durch disseminierte Tumorzellen (DTC). Die lange Latenzzeit bis zur Bildung von manifesten Metastasen suggeriert, dass die DTC in einem 'schlafenden', nicht proliferierenden Zustand am Ort künftiger Metastasen vorhanden sind. Diesen Zustand bezeichnet man als quiescence, einen reversiblen Wachstumsarrest, der durch verschiedene, meist stress-assoziierte Signale ausgelöst werden kann. Bisher sind die Faktoren, die zur Induktion der quiescence und damit zur Metastasenbildung führen, nicht hinreichend untersucht. Beim HNSCC treten meist Lungen- und Lymphknotenmetastasen auf, während Knochenmetastasen sehr selten sind. Trotzdem sind in >30% der Patienten DTCs im Knochenmark nachweisbar. Damit die epithelialen Tumorzellen die Orte der Fernmetastasierung erreichen können, müssen sie eine epitheliale-mesenchymale Transition (EMT) durchlaufen. Diese EMT ist ein hochkonserviertes embryonales Zellprogramm, welches es epithelialen Zellen ermöglicht, mesenchymale Eigenschaften wie Mobilität und Invasivität zu erlangen. Gleichzeitig durchlaufen die Zellen einen Zellzyklus-Arrest, wodurch die Poliferation gehemmt wird. Kürzlich konnte gezeigt werden, dass die in vivo Aktivierung der stress-aktivierten Proteinkinase p38 in HNSCC Zellen zur Induktion eines quiescence Programms führt. Die pharmakologische Hemmung von p38 führte zu einer verringerten Genexpression der EMT Transkriptionsfaktoren (TF) Snail, Slug und ZEB. Diese Ergebnisse deuten auf eine Verknüpfung von quiescence und wichtigen TF der EMT hin. Ziel des Forschungsvorhabens ist es, die Induktion und Unterbrechung von quiescence und deren mögliche Verbindung mit EMT TF in HNSCC zu untersuchen. Dazu werde ich mich eines im Gastlabor etablierten HNSCC Mausmodells bedienen. Ich werde die postulierten quiescence-Marker in Knochenmark-DTCs im Vergleich zu Lungen- und Lymphknoten-DTCs untersuchen. Zudem werde ich erforschen, ob das Cytokin TGFbeta2 von Bedeutung bei der Induktion der HNSCC quiescence ist. Dieses Cytokin konnte in humanem Brustkrebs als Teil einer möglichen quiescence-Gensignatur identifiziert werden. Da TGFbeta auch ein Induktor der EMT ist, werde ich zusätzlich untersuchen, ob es eine Verbindung zwischen EMT Induktoren und quiescence-Markern gibt. Es ist im höchsten Maße relevant, die Mechanismen der quiescence zu verstehen. Nur so können wir Therapien entwickeln, die entweder (I) die DTCs in einer permanenten quiescence und damit den Patienten in chronischer asymptomatischer minimal residual disease halten, oder (II) Zielstrukturen angreifen, die zu einer selektiven Eradikation dieser DTCs führen.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Dr. Julio Aguirre-Ghiso, Ph.D.