Charakterisierung der Wechselwirkung von Endozytose und Methioninzyklus in der Entstehung und Progression des Pankreaskarzinoms.

• Antragsteller: Professor Dr. Roland M. Schmid, seit 5/2022
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie
• Förderung: Förderung von 2014 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 251579498

Das duktale Adenokarzinom des Pankreas (PDAC) hat eine der schlechtesten Prognosen aller Tumorentitäten. Mehr als 95 % der Patienten sterben innerhalb von 5 Jahren nach der Diagnose. Die Aktivierung des mutierten konstitutiv aktiven KrasG12D-Gens in nahezu 90% aller humanen PDAC hat zu der Annahme geführt, dass onkogenes KrasG12D für die Tumorinitiation verantwortlich ist. Dennoch sind die, nach dem mutiertem Kras, nachgeschalteten Signalwege und zellulären Abläufe nicht vollständig geklärt. Aktuelle funktionelle Daten weisen der azino-duktalen Metaplasie (ADM) eine entscheidende Rolle in der Entwicklung und malignen Transformation von Tumor-Vorläuferläsionen zu.Eigene Vorarbeiten zeigen, dass die Endozytose eine entscheidende Rolle in der Entstehung von präneoplastischen Läsionen, wie z.B. die ADM, spielt. In den letzten Jahren deuten mehrere Daten auf eine kritische Rolle von Endosomen in der Regulierung verschiedener Signalwege hin. Darüber hinaus konnten wir zeigen, dass Enzyme des Methioninzyklus eine Schlüsselrolle in der Entwicklung von Tumor-Vorläuferläsionen spielen.Aufgrund unserer Vorarbeiten vermuten wir, dass Endosomen und der Methioninzyklus eng verbunden sind und eine Schlüsselrolle in der Entstehung des Pankreskazinoms spielen. Deshalb wollen wir folgende Fragen stellen:1. Beeinflusst der Methioninzyklus die ADM?2. Beeinflusst der Methioninzyklus die Entwicklung des PDACs?3. Gibt es eine gegenseitige Wechselwirkung zwischen Genen der Endozytose und des Methioninzyklus?Dazu wollen wir folgende Methoden verwenden: Konditionale Mausmodelle, dreidimesionale Kultur von pankreatischem Gewebe, molekulare und zellbiologische Methoden und ein fortgeschrittenes in vivo Screening der synthetischen Letalität von Genen der Endozytose und des Methioninzyklus.In dem beantragten Projekt wollen wir unsere erfolgreiche Arbeit bzgl. der Frage der Rolle der Endosomen in der Regulation verschiedener Signalwege und in der Entwicklung von Tumor-Vorläuferläsionen fortsetzen, insbesondere mit deren Interaktion mit dem Methioninzyklus. Wir wollen hiermit unsere Arbeit hinsichtlich neuer diagnostischer und/oder therapeutischer Strategien erweitern.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Ehemalige Antragstellerin: Dr. Clara Lubeseder-Martellato, bis 5/2022