Funktion der Nr4a-Waisenrezeptoren bei der Adaption an eine fettreiche hochkalorische Diät und einsetzender Insulinresistenz
Final Report Abstract
Sportliche Aktivität übt eine Reihe von positiven Effekten auf den Stoffwechsel aus. Dies kann zu einer drastischen Verbesserung oder sogar einer Normalisierung der Stoffwechselentgleisungen führen, die in stark übergewichtigen Personen zu beobachten sind. In diesem Projekt wurde die Beteiligung des Waisenrezeptors Nur77 an diesen Prozessen untersucht. In einem ersten Teilprojekt konnten wir die Signalwege identifizieren, die Nur77 im Muskel regulieren nach sportlicher Aktivität. Aktivierung dieseser Signalwege fuehrt zu einer schnellen und starken Expression von Nur77. Ferner konnten wir zeigen, dass in einem Tiermodell der Adipositas und Insulinresistenz, wo diese Signalwege nur eingeschränkt funktionieren, Nur77 nur sehr schwach exprimiert wird. Ihn Verbindung mit Ergebnissen anderer Studien deutet dies auf eine mögliche Beteiligung von Nur77 in der Regulation des Stoffwechsels hin. Ein Teilaspekt der positiven Effekte von sportlicher Aktivität im Muskel könnte also durch Nur77 gesteuert werden. Im Gegenzug würde die verminderte Expresston von Nur77, wie sie in unserem Tiermodell der Adipositas zu beobachten ist, gut mit der einhergehenden Verschlechterung des Stoffwechsels zusammenpassen. Im Kontext unserer Erkenntnisse aus Teilprojekt 1 wurde eine Funktion von Nur77 in der Regulation des Stoffwechsels im Muskel in dem zweiten Teilprojekt untersucht. Kürzlich wurden zwei Studien veroeffentlich, die Hinweise auf eine Beteiligung von Nur77 im Fett- und Glucosestoffwechsel des Muskels geben. Eine direkte Beteiligung von Nur77 an diesen Prozessen wurde Jedoch bislang nicht gezeigt. Daher wurde zunächst in Muskelzellen, deren Menge an verfügbarem Nur77 erhöht wurde, die Verbrennung von Fettsäuren und Zucker gemessen. Wir fanden, dass bei erhöhter Expression von Nur77 auch die Menge an verstoffwechseltem Zucker deutlich zunahm. Die Rate der Fettverbrennung war Jedoch unverändert. Dies ist ein deutlich Hinweis auf eine Beteiligung von Nur77 im Glucosestoffwechsel des Muskels. Um diesen Befund in einem lebenden Organismus zu bestätigen wurde in Ratten mit Hilfe der In-Vivo-Elektroporationsmethode Nur77 überexprimiert. Diese Technik ermöglichst es einzelne Gene gezielt in einem Muskel des Beines zu exprimieren. Da Nur77 nur jeweils in dem Muskel eines Beines verstärkt exprimiert wurde konnte durch Messung des Glucosestoffwechsels in beiden Beinen eine direkter Effekt von Nur77 untersucht werden. Es stellte sich heraus, dass ähnlich wie in den zuvor gemessenen Muskelzelten auch in unserem Tiermodell eine Erhöhung des Glucosestoffwechsel mit erhöhter Nur77 Menge einherging. Zusammengenommen konnten wir im Rahmen dieses Projekt die Regulation von Nur77 im Muskel durch Signalwege aufzeigen, die durch sportliche Aktivität aktiviert werden. Ferner wurde Nur77 von uns als ein Gen identifiziert, das in einem Tiermodell der Adipositas und Insulinresistenz im Muskel nur vermindert exprimiert wird. Weiterhin konnte eine direkte Regulation des Zuckerstoffwechsels im Muskel durch Nur77 nachgewiesen werden. Diese Ergebnisse deuten nicht nur auf Nur77 als ein attraktives Ziel für zukünftige neue Therapien hin, sondern tragen auch zu unserem Verständnis bei wie sportliche Aktivität zu einer Verbesserung von Stoffwechsel abhängigen Erkrankungen beiträgt.
