Funktionalisierung von Nanopartikeln zur Überwindung der Blut-Hirn-Schranke

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Professor Dr. Bernhard A. Sabel; Professorin Dr. Franziska Scheffler, seit 3/2016
• Fachliche Zuordnung: Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen ; Mechanische Verfahrenstechnik ; Medizinische Physik, Biomedizinische Technik
• Förderung: Förderung von 2014 bis 2017
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 251953791

Obwohl es einen großen Bedarf an neuen Medikamenten für verschiedene Erkrankungen des Gehirns (Schlaganfall,Alzheimer, Schädel-Hirn-Verletzung) gibt, ist die Wirkung der Medikamente dadurch beschränkt, dass 98% der potentiellen Substanzen das Hirngewebe nicht erreichen, weil diese die Blut-Hirn-Schranke (BHS) nicht überwinden. Hier bieten Trägersysteme auf Grundlage von Nanopartikel als Drug-Delivery-Werkzeuge für das zentrale Nervensystem (ZNS) einen Lösungsansatz. Seit mehr als einem Jahrzehnt werden diese Trägersysteme mit sehr viel Aufwand untersucht, erfolgreiche pharmazeutische Entwicklungen sind selten. Die größten Stolpersteine sind, dass (i) die Toxizität unzureichend berücksichtigt wird, (ii) In-vitro-Modelle der BHS immer noch nicht direkt in die klinische Anwendung umgesetzt werden können, und (iii) In-vivo-Modelle für den BHS-Durchgang sehr komplex, aufwendig und teuer sind.In unserem interdisziplinären Projektantrag wollen wir unsere Expertisen zur Nanopartikel-Technik (NPT) (Prof. Tomas) mit einer einzigartigen In-Vivo-Confocal-Neuroimaging-Methode (Prof. Sabel) kombinieren, um direkt am lebenden Tier in Echtzeit den Verlauf des NP-Überganges über die Säugetier-BHS zu beobachten. Wir untersuchen verfahrenstechnische Prozessparameter zur Herstellung, Modifizierung und Funktionalisierung maßgeschneiderter NP, definieren galenische Parameter für den NP-Durchgang durch die BHS, die Diffusion und Permeation durch die extrazelluläre Matrix und die neuronale Aufnahme sowie bestimmen Transport- und Wirkungsmechanismen des BHS-Durchgangs der NP.Es werden nahezu monodisperse NP in definierter Größe (50-500 nm) mit positivem bzw. negativem Zeta-Potential hergestellt, um Abhängigkeiten des BHS-Durchganges zu untersuchen. Das ist von großer Bedeutung, nicht nur für die Entwicklung eines allgemeinen Drug-Delivery-Ansatzes in das ZNS, sondern auch für die Identifizierung von NP, die eine unerwünschte Wirkung auf das Gehirn haben. Die besondere Herausforderung besteht darin, die mikroskopische Analyse der Transport- und Wechselwirkungsmechanismen mit einem In-vivo-System für biologische Tests kombinieren, der die Nachteile der In-vitro-Testsysteme vermeidet (keine körpereigenen Proteine, BHS-Kultur ist durchlässiger als der lebende Organismus). Unser Projekt wird Informationen über (i) die Kinetik des BHS-Durchganges (Geschwindigkeit, Menge), (ii) die räumliche und statistischen Verteilung der NP im Hirngewebe (intra-/extrazellular) und (iii) die Nebenwirkungen (Türöffner, Neurotoxizität, neuronaler Stress; Quantifizierung des Überlebens und der Neuroaktivität) liefern. Nachdem wesentliche Prozessparameter und Materialeigenschaften der NP zum BHS-Durchgang identifiziert wurden, werden die zugrunde liegenden Transportmechanismen untersucht. Unsere Hypothese ist, dass NP mit positiven und negativen Zeta-Potential die BHS überqueren, wobei wir rezeptor- und adsorptions-vermittelte Transzytose für einzelne NP-Formulierungen unterscheiden können.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Beteiligte Personen: Privatdozentin Dr. Petra Henrich-Noack, Ph.D.; Dr. Werner Hintz
• Ehemaliger Antragsteller: Professor Dr.-Ing. Jürgen Tomas, bis 2/2016 (†)