PET Messung der Blut-Hirn-Schranken Funktion in der Alzheimer Erkrankung

• Antragsteller: Professor Dr. Jens Pahnke
• Fachliche Zuordnung: Klinische Neurologie; Neurochirurgie und Neuroradiologie
• Förderung: Förderung von 2014 bis 2017
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 252102222

Die Alzheimer Erkrankung ist durch Ablagerung von beta-Amyloid Plaques im Gehirn gekennzeichnet. Es wird vermutet, dass eine reduzierte Elimination von A aus dem Gehirn zur Ablagerung dieser Plaques beiträgt. Es wurde gezeigt, dass ABC- Transporter, welche in Endothelzellen der Blut-Hirn Schranke exprimiert sind, Abeta vom Gehirn ins Blut transportieren können. Eine Reihe von Studien lässt vermuten, dass die Aktivität des ABC Transporters P-glykoprotein (ABCB1) an der Blut-Hirn Schranke von Alzheimer Patienten herabgesetzt ist. Unsere eigenen Experimente in amyloid precursor protein (APP) transgenen Mäusen (APPtg) denen Multidrug resistance protein 1 (ABCC1) fehlt (APPtg x ABCC1-/-) weisen darauf hin, dass ABCC1 eine noch wichtigere Rolle als ABCB1 in der Elimination von Abeta aus dem Gehirn spielt, da APPtg x ABCC1-/- Mäuse 14-fach erhöhte Abeta Konzentrationen im Gehirn hatten als Kontroll-Mäuse mit funktionellem ABCC1. Chronische Behandlung von APPtg Mäusen mit Thiethylperazin, einem Wirkstoff der in vitro ABCC1 Aktivität induziert, führte im Vergleich zu unbehandelten Mäusen zu einer signifikanten Reduktion von Abeta im Gehirn. Bis jetzt ist allerdings noch nicht bewiesen, dass sich die Aktivität von ABCC1 an der Blut-Hirn Schranke während des Fortschreitens der Alzheimer Erkrankung verändert und dass Behandlung mit Thiethylperazin tatsächlich die ABCC1 Aktivität an der Blut-Hirn Schranke erhöht. Um diese wichtigen Fragen zu beantworten werden wir direkt die Aktivität von ABCC1 in vivo an der Blut-Hirn Schranke von Alzheimer Maus Modellen mithilfe der Positronen-Emissions-Tomographie (PET) und dem neu entwickelten Radiotracer [18F]BFEP messen. Zusätzlich werden wir Abeta Plaques im Gehirn mithilfe von PET und [11C]Pittsburgh compound B ([11C]PIB) bestimmen um in der Folge in verschiedenen Gehirnregionen ABCC1 Funktion mit Abeta Ablagerungen direkt miteinander korrelieren zu können. Mithilfe dieser Methodik wollen wir den zeitlichen Verlauf der Verminderung der zerebralen ABCC1 Aktivität im Alzheimer Maus Modell und den Effekt von Thiethylperazin auf ABCC1 Aktivität an der Blut-Hirn Schranke bestimmen. In vivo PET Experimente sollen mit immunhistochemischen Analysen von pathologischen Markern, ABCC1 und Abeta und durch Western Blot Analysen ergänzt werden. Unsere Hypothese ist, dass die ABCC1 Aktivität im Alzheimer Maus Modell im Vergleich zu Kontroll-Tieren reduziert ist und dass es eine inverse Beziehung zwischen Abeta Plaques im Gehirn und ABCC1 Aktivität gibt, d.h. Gehirnregionen mit hoher ABCC1 Aktivität zeigen wenige Abeta Ablagerungen und umgekehrt. Die pharmakologische Induktion von ABCC1 Aktivität an der Blut-Hirn Schranke stellt einen vielversprechenden Ansatz zur zukünftigen Behandlung der Alzheimer Erkrankung dar. Die nicht-invasive Visualisierung von ABCC1 Aktivität mit PET könnte als sehr nützlicher Biomarker in der Entwicklung neuer Therapeutika und in der frühzeitigen Diagnose der Alzheimer Erkrankung dienen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Österreich
• Beteiligte Person: Professor Dr. Oliver Langer