S-Glutathionylierung von kardialem Myosin-bindenden Protein C bei kontraktiler Dysfunktion

• Antragstellerin: Professorin Dr. Friederike Cuello
• Fachliche Zuordnung: Pharmakologie
• Förderung: Förderung von 2014 bis 2018
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 252120716

Herzinsuffizienz ist ein klinisches Syndrom, das als Folge verschiedener Erkrankungen auftritt und eine der Haupttodesursachen in Patienten darstellt. Das Verständnis der molekularen Mechanismen, die die Herzfunktion beeinflussen und Veränderungen dieser Mechanismen während der Krankheitsentstehung können maßgeblich zur Identifikation neuer Zielstrukturen und Modifikationen für die Entwicklung von Therapiestrategien beitragen. Kardiales Myosin-bindendes Protein C (cMyBP-C) trägt als mit dem dicken Filament assoziiertes Protein zur Integrität der Sarkomerstruktur und Regulation der Kontraktion und Relaxation bei. Post-translationale Phosphorylierung von cMyBP-C innerhalb der N-terminalen M-Domäne führt zur Beschleunigung der Querbrückenzyklus-Kinetik und Kraftentwicklung durch Aufhebung des strukturellen Hemmeffektes von cMyBP-C auf die Myosinköpfe. Auch schützt die Phosphorylierung von cMyBP-C vor der enzymatischen Degradation der Myofilamente, die unter pathophysiologischen Konditionen wie Ischämie und Reperfusion beschrieben wurde. Wir zeigen, dass cMyBP-C oxidativ post-translational modifiziert oder genauer S-glutathionyliert wird. Dies erfolgt innerhalb von C1-M-C2 am Cystein 249 in Nachbarschaft zu der durch Phosphorylierung regulierten M-Domäne. Ob S-Glutathionylierung von cMyBP-C am Cys249 einerseits die Kardiomyozyten- und Herzfunktion beeinflusst und andererseits einen Effekt auf die Phosphorylierung ausübt, bedarf genauerer Untersuchung. Deshalb schlagen wir vor, folgende Fragestellungen zu untersuchen: (1) Hat S-Glutathionylierung einen Einfluss auf die cMyBP-C Funktion in vitro? (2) Hat S-Glutathionylierung einen Einfluss auf die Phosphorylierung von cMyBP-C und vice versa? (3) Hat S-Glutathionylierung einen Einfluss auf die cMyBP-C Funktion in vivo unter (patho)physiologischen Bedingungen? Das Projekt hat das Potential zu einem besseren Verständnis der molekularen Ursachen, die zu einer kontraktilen Dysfunktion führen, beizutragen, mit dem Ziel der Entwicklung neuer Therapiekonzepte.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Beteiligte Person: Konstantina Stathopoulou, Ph.D.