Desymmetrisierung prochiraler Sulfoxide: Eine neue asymmetrische Synthese von Sulfoxiden

• Antragsteller: Professor Dr. Reinhard Brückner
• Fachliche Zuordnung: Organische Molekülchemie - Synthese, Charakterisierung
• Förderung: Förderung von 2014 bis 2017
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 252159727

Enantiomerenreine Sulfoxide mit einem stereogenen Schwefel-Atom sind in der Organischen Chemie aus mehreren Gründen von erheblicher Bedeutung. In der Asymmetrischen Synthese nutzt man sie als Überträger stereochemischer Information, in der übergangsmetallvermittelten Katalyse als Ligand und in der Organokatalyse als Lewis-Base. Außerdem sind Sulfoxide mit einem einheitlich konfigurierten Schwefel-Atom der wirksame Bestandteil wichtiger Medikamente. Bisher nutzte man zur Darstellung enantiomerenreiner Sulfoxide wie den zuvor genannten vor allem Racematspaltungen, asymmetrische Sulfid-Oxidationen und Umfunktionalisierungen von Kohlenstoff- oder Schwefel-Elektrophilen. Wir fanden in unseren Vorarbeiten eine neuartige Darstellungsweise solcher Sulfoxide. Sie beruht auf einer "Desymmetrisierung prochiraler Sulfoxide". Dieser Zugang soll im vorliegenden Projekt verbessert, verbreitert und bei der asymmetrischen Synthese ausgewählter Pharmaka angewendet werden. Umwandlungen von achiralen - und ggf. prochiralen - Substraten durch Desymmetrisierungen in enantiomerenangereicherte bzw. reine Produkte besitzen grundsätzlich zwei Vorteile. Zum einen bieten spiegelsymmetrische Ausgangsmaterialien die Chance, sie in höherer Ausbeute als sonst üblich dadurch zu gewinnen, dass man Paare gleichartiger Bindungen im selben Syntheseschritt knüpft statt nacheinander; das spart Syntheseschritte. Zum anderen führen Desymmetrisierungen, denen in situ eine kinetische Racematspaltung folgt, mit höheren Enantiomerenüberschüssen als den gewöhnlichen zum Reaktionsprodukt. Beiderlei Effizienzsteigerungen sind starke Motivatoren zum Aufspüren neuer Desymmetrisierungs-Strategien.Die Desymmetrisierung prochiraler Sulfoxide in unseren Vorarbeiten gelang mit Hilfe von asymmetrisch modifizierten Sulfoxid/Magnesium-Austauschreaktionen. Sie nutzten als Substrate Diarylsulfoxide, als Magnesium-Überträger Diisopropylmagnesium und als Induktor von Asymmetrie dilithiiertes (R)-konfiguriertes BINOLat. Sie lieferten (S)-konfigurierte Arylisopropylsulfoxide mit bis zu 91% ee. Eines dieser Sulfoxide überführten wir in einen sog. "P,O Liganden", der zuvor anders gewonnen und als für Asymmetrische Katalysen nützlich beschrieben wurde.Desymmetrisierende Sulfoxid/Magnesium-Austauschreaktionen sollen in vier Richtungen erforscht werden:1) Erweiterung der Substratpalette auf Di(hetero)aryl-, Divinyl-, Dialkinyl-, Diallyl- und Dibenzylsulfoxide sowie auf Sulfite und Sulfamide. 2) Ergänzung der nutzbaren Dialkylmagnesium-Verbindungen um Me2Mg, Et2Mg, Cyclohexyl2Mg, t-Bu2Mg und Bn2Mg.3) Berücksichtigung von Phenoxid-, Alkoxyphenoxid- und Aminophenoxid-Abkömmlingen von BINOL als potentiell bessere Induktoren von Asymmetrie. 4) Nutzung von Sulfoxid/Magnesium-Austauschen als Schlüsselschritt je einer Synthese der Wirkstoffe Esomeprazol (heilt Magengeschwüre), Modafinil (therapiert Schlafstörungen) und Sulindac (hemmt Entzündungen)

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen