Epigenetische Mechanismen in der Nukleotid-Excisionsreparatur

• Antragsteller: Dr. Holger Richly
• Fachliche Zuordnung: Allgemeine Genetik und funktionelle Genomforschung ; Biochemie ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung von 2014 bis 2018
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 252235824

DNA Reparaturmechanismen erfüllen eine wichtige Funktion zur Aufrechterhaltung der strukturellen Integrität der DNA und der darin gespeicherten genetischen Information. DNA ist unterschiedlichen potenziellen Schadensquellen ausgesetzt. Dazu zählen einerseits in der Zelle vorkommende reaktive Sauerstoff-Radikale und die spontane Hydrolyse von Nukleotiden, sowie externe Schadensquellen wie chemische oder physikalische Agenzien wie etwa UV Licht. Dies führt in der Regel zu unterschiedlichen Arten von DNA Schädigungen und in einigen Fällen zu Mutationen in der DNA Sequenz. Ein relativ gut verstandener Mechanismus der DNA-Reparatur ist der sogenannte Nucleotide Excision Repair (NER). Defekte im NER Reparaturzweig verursachen eine hohe Sensitivität gegenüber Sonnenlicht und sind für Hautkrebs, insbesondere Xeroderma pigmentosum, verantwortlich. In der Zelle existieren zwei Typen von NER. Die generelle Reparatur des Genoms wird durch den sogenannten global genome NER (GG-NER) durchgeführt. Reparatur von transkriptionell aktiven genomischen Bereichen hingegen wird durch transkriptions-gekoppelte Mechanismen, den sogenannten transcription-coupled NER (TC-NER), abgewickelt. Beide NER Mechanismen haben Einfluss auf den epigenetischen Status bzw. die epigenetische Information der Zelle. Gleichsam spielen auch epigenetische Mechanismen bei der Reparatur von DNA im NER eine wichtige Rolle. Ein detailliertes Verständnis der in der NER Reparatur vorliegenden epigenetischen Vorgänge sollte daher insbesondere für therapeutische Interventionen im Bereich von Hautkrebs von außerordentlicher Signifikanz sein. In unseren bisherigen Forschungsunternehmungen haben wir den im GG-NER vorherrschenden epigenetischen Mechanismus entdeckt. Wir konnten nachweisen, dass der Polycomb-Repressive Complex 1 (PRC1) und dessen Antagonist ZRF1 mit Proteinen aus der Xeroderma pigmentosa Familie gemeinsam die Erkennung von DNA-Schäden durchführen. Auch im TC-NER Zweig scheinen ZRF1 und PRC1 eine wichtige Rolle in der proteasomalen Degradation von Polymerase II zu spielen. Die Funktion der beiden epigenetischen Komponenten (ZRF1 und PRC1) beeinflusst maßgeblich die Aktivität der Endoribonuklease DICER, welche vermutlich zur Generierung von Heterochromatin in genomischen Bereichen zuständig ist, die an die DNA-Läsionen angrenzen. Unsere Forschung setzt einen neuen Maßstab für die Forschungsfelder von DNA-Reparatur und Epigenetik und sollte wichtige neue Erkenntnisse über die molekularen Mechanismen des NER liefern.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen