Integration von molekularpathologischen und digitalpathologischen Informationen zur genaueren Vorhersage der Prognose bei kolorektalen Karzinomen

• Antragsteller: Professor Dr. Hermann Brenner; Professor Dr. Alexander Brobeil, seit 10/2021; Privatdozent Dr. Michael Hoffmeister, Ph.D.; Privatdozent Dr. Matthias Kloor; Professor Dr. Wilfried Roth
• Fachliche Zuordnung: Pathologie ; Epidemiologie und Medizinische Biometrie/Statistik
• Förderung: Förderung seit 2014
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 252336312

Darmkrebs ist eine heterogene Erkrankung, die entsprechend der unterschiedlichen zu Grunde liegenden molekularen Pathogenesen klassifiziert werden kann. Kolorektale Karzinome, die sich über den gleichen molekularen Pathway entwickelt haben, sind sehr wahrscheinlich auch hinsichtlich des Ansprechens auf die Therapie und ihrer Prognose ähnlich. Die Untersuchung der Subtypen von Darmkrebs, die sich anhand von molekularpathologischen und klinischen Charakteristika voneinander abgrenzen lassen, birgt ein enormes translationales Potenzial. Mit Hilfe des DFG-Fortsetzungsantrags sollen die Tumoranalysen von Patienten der DACHS-Studie gezielt für detaillierte Fragestellungen der Präzisionsmedizin zur Therapieantwort und der Prognose bei Darmkrebs ergänzt und erweitert werden. Hierfür sollen die Haupttumorsubtypen MSI, CIMP, BRAF und KRAS in weiteren 1300 Patienten der DACHS-Studie bestimmt werden, um insgesamt 3500 Patienten in die Analysen zu können. Um auch klinisch relevante neue Entwicklungen in der Tumorprofilierung in die Analysen zu integrieren, sollen weitere aussichtsreiche Tumormarker in den Analysen berücksichtigt werden. Bisher lagen von etwa 1000 Patienten genomweite Methylierungsinformationen aus dem Tumorgewebe vor, die hinsichtlich ihrer prognostischen Aussagekraft ausgewertet bzw. publiziert wurden. Mittlerweile liegen genomweite Methylierungsinformationen von >2100 Patienten vor. Mit dieser Patientenzahl lassen sich mit Hilfe des Fortsetzungsantrags deutlich aussagekräftigere und spezifischere Analysen durchführen. Ein ebenfalls aussichtsreicher neuer Tumormarker ist der Immunoscore, ein prognostischer Score, der in der Zwischenzeit in großen Validierungsstudien etabliert wurde. Jedoch ist dessen Rolle in Staging und Behandlung, sowie im Zusammenhang mit anderen molekularen Faktoren bislang noch wenig untersucht. Dafür sind große Studienpopulationen erforderlich. Es ist geplant, den Immunoscore für 2000 Patienten zu bestimmen, der durch immunhistochemische Färbung der Genexpression von CD3 und CD8 auf Paraffinschnitten mit anschließender digitalpathologischer Auswertung erhalten werden kann, was in Vorarbeiten bereits erfolgreich erprobt wurde.Aufgrund der umfangreichen Vorarbeiten in der DACHS-Studie, der bereits umfangreichen wissenschaftlichen Vorarbeiten zu prognostischen bzw. klinisch relevanten Fragestellungen, der bereits etablierten Analysemethoden zur molekularen Charakterisierung des Tumorgewebes sind die Voraussetzungen für die Untersuchungen von Prognose- und Therapie-relevanten Zusammenhängen mit molekularen Subtypen des kolorektalen Karzinoms im beantragten Fortsetzungsprojekt ausgezeichnet. Die mit diesem Fortsetzungsantrag beabsichtigten Analysen haben durch die Ausrichtung auf Fragestellungen aus dem Bereich der Präzisionsmedizin und aufgrund der großen Patientenzahlen und umfangreichen Patienten- und Tumorcharakterisierung ein hohes translationales Potenzial.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Ehemalige Antragstellerin: Professorin Dr. Esther Herpel, bis 10/2021