Rolle purinerger Signalwege in der Immunpathogenese der Pneumokokken-Meningitis

• Antragsteller: Professor Dr. Uwe Ködel; Professor Dr. Hans-Walter Pfister
• Fachliche Zuordnung: Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie ; Klinische Neurologie; Neurochirurgie und Neuroradiologie
• Förderung: Förderung von 2014 bis 2017
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 252374579

Die Pneumokokken-Meningitis ist die häufigste und gefährlichste Form der bakteriellen Meningitis. Die Sterblichkeitsrate liegt bei 15 - 20%. Zudem leidet ein Drittel der Überlebenden an neurologischen Residuen. Pathologisches Korrelat dieser Folgeschäden sind Gewebeuntergänge in verschiedenen Hirnregionen. Als zentraler kausaler Faktor dieser Gewebeschäden gilt die massive neutrophile Entzündunsgreaktion, die oft trotz effizienter antimikrobieller Therapie über Tage persistiert. Zur verzögerten Entzündungsauflösung könnte unserer Ansicht nach die Freisetzung endogener Alarmsignale aus geschädigten und gestressten Zellen beitragen; endogene Alarmsignale können ihrerseits entzündungsfördernd wirken und dadurch zu weiterem Zelluntergang führen. Ein bekanntes endogenes Alarmsignal ist extrazelluläres Adenosintriphosphat (eATP). Bei Pilot-Untersuchungen an mehreren Zelllinien stellten wir fest, dass eine Pneumokokken-Exposition eine Erhöhung der eATP-Konzentrationen verursachen kann, die wiederum entscheidend zur Produktion des wichtigen Immunregulators Interleukin-1ß beiträgt. Ferner beobachteten wir bei Expressionsanalysen an Mäusehirnen Veränderungen in der mRNA-Expression verschiedener Purinorezeptoren im Krankheitsverlauf der Pneumokokken-Meningitis. Der thematische Schwerpunkt dieses Forschungsvorhabens liegt auf der Charakterisierung der Funktion von eATP und purinergen Signalwegen in der Immunpathogenese der Pneumokokken-Meningitis. Die Untersuchungen sollen vornehmlich in unserem etablierten Mausmodell der Meningitis durchgeführt werden, in dem die beim Menschen beobachteten entzündlichen und neuropathologischen Veränderungen sehr gut nachvollzogen werden können. Zunächst sollen die zellulären Quellen und der Freisetzungsmodus von ATP im etablierten Mausmodell und mit Hilfe muriner Zellen charakterisiert werden. Zudem soll das Expressionsmuster der Purinorezeptoren auch auf Proteinebene analysiert werden. Im weiteren Verlauf sollen die Funktion und Wirkungsmechanismen von eATP und purinergen Signalwegen in der Infektabwehr, Immunregulation und bei der Entstehung intrakranieller Komplikationen durch Einsatz von Antagonisten und spezifischen Gen-defizienten Mäusen untersucht werden. Von der Klärung dieser Fragen erwarten wir uns wichtige Erkenntnisse über die Immunregulation im Zentralnervensystem und neue Ansatzpunkte für mögliche adjuvante Therapiemaßnahmen bei der Pneumokokken-Meningitis.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen